《Behavioural Brain Research》：Sex-Dependent Habenular Dysregulation Across the Continuum of Stress Exposure and Depression Severity: A Systematic Review of Preclinical and Clinical Evidence
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背景：重度抑郁障碍（major depressive disorder, MDD）在女性中的确诊率约为男性的两倍，然而在抑郁研究中，性别仍常被作为协变量而非首要生物学变量。缰核（habenula, Hb），尤其是外侧缰核（lateral habenula, L
背景：重度抑郁障碍（major depressive disorder, MDD）在女性中的确诊率约为男性的两倍，然而在抑郁研究中，性别仍常被作为协变量而非首要生物学变量。缰核（habenula, Hb），尤其是外侧缰核（lateral habenula, LHb），正越来越多地被视为抑郁的潜在相关脑区，但最近两项系统综述发现，按性别分层的缰核数据稀疏，且所报告的性别效应方向不一致。目的：确定临床前模型中性别对缰核结构与功能的影响是否受应激强度或慢性程度调节，以及在临床人群中是否受抑郁严重程度或慢性程度调节，而非随机出现。方法：本综述建立在两项母系统综述（Cameron, Weston-Green和Newell, 2024；Fortin等, 2025）的基础上，提取符合条件的分性别研究，并通过独立的双阶段检索（PubMed、Scopus、Web of Science）进行补充，以全面覆盖性别与应激相关术语。研究结果采用叙述性综合，按应激慢性程度（临床前）及疾病慢性或严重程度（临床）进行组织，未进行荟萃分析。结果：共17项研究符合入选标准（10项临床前，7项临床）。在临床前模型中，急性应激产生模态依赖、有时方向相反的性别效应；而慢性应激更一致地与预先存在的基线性别差异相互作用，有时甚至消除这些差异。在临床人群中，性别依赖的缰核异常在首发表现中基本缺失，并随着疾病慢性程度、治疗抵抗或症状严重程度的增加而变得更加明显，且通常尤其见于女性。结论：抑郁中的性别依赖缰核功能障碍在两类文献中均呈现有规律的、与慢性程度相关的结构，但证据基础仍然较小，若干结论仅基于单项研究。这些发现是假设生成性的，而非将性别确立为缰核功能障碍的确认驱动因素。动情周期阶段、基线回路水平的性别二态性以及社会文化混杂因素被确定为未来研究中可检验的调节变量。
**论文解读：性别依赖的缰核失调——应激暴露与抑郁严重程度连续谱上的系统综述**
**一、研究背景与问题**
重度抑郁障碍（major depressive disorder, MDD）是全球致残的主要原因之一，影响约3亿人。其最稳定的流行病学特征之一是性别分布不均：女性确诊率约为男性的两倍。然而，尽管这一患病率差异显著，其背后的神经生物学机制仍未得到充分阐明。在多数临床前和临床抑郁研究中，性别仍常被作为协变量进行统计控制，而非作为首要生物学变量。这忽视了应激和抑郁相关脑回路在神经解剖与功能上已充分证实的性别差异，包括下丘脑-垂体-肾上腺轴、杏仁核、海马和前额叶皮层等。缰核（habenula, Hb），特别是外侧缰核（lateral habenula, LHb），近年来成为抑郁回路水平研究的关键候选脑区。临床前研究已较一致地表明，LHb过度活跃既是慢性应激暴露的后果，也是抑郁样表型的充分原因。但在人类研究中，关于缰核体积、连接性和激活的性别分层数据十分稀疏，且两个近期系统综述（Cameron等, 2024；Fortin等, 2025）发现，所报告的性别效应方向不一致，甚至相互矛盾。这种矛盾可能并非随机，而是系统性地取决于应激暴露的时长与慢性程度（急性对慢性）。因此，本研究旨在回答：性别相关效应在临床前模型中是否跟随应激强度或慢性程度，在临床人群中是否跟随抑郁严重程度或慢性程度，而非任意或矛盾。
**二、研究设计概述**
研究人员在两项母系统综述的基础上构建了本次综述，提取所有符合性别分层标准的原始研究，并通过独立的两阶段数据库检索（PubMed、Scopus、Web of Science）补充了截至2026年8月的最新文献。纳入标准严格要求研究必须同时包含雄性和雌性对象，并报告按性别的比较、分层或交互分析，遵循“性别作为生物学变量（sex as a biological variable, SABV）”原则。最终共17项研究纳入定性综合，其中10项临床前研究、7项临床研究。研究人员使用叙述性综合方法，未进行定量荟萃分析，理由为可比较研究的数量少、方法学异质性高，以及部分研究仅报告定性对比。
**三、主要关键技术与方法**
本综述遵循PRISMA 2020声明，并在PROSPERO注册（CRD420261480900）。研究设计为证据更新与再综合，从两项母综述中提取符合条件的性别分层研究，并在PubMed、Scopus和Web of Science进行双阶段补充检索。临床前研究采用SYRCLE风险偏倚工具评估，临床研究采用NIH观察性队列及横断面研究质量评估工具。检索策略结合了严格和宽泛的Boolean字符串，共获得344条记录，经筛选后最终纳入17项研究。所有包含研究均须同时纳入两性并报告性别分层或性别交互分析结果。
**四、研究结果**
**1. 临床前研究：性别依赖性缰核效应与应激慢性程度的关系**
急性应激研究显示，性别效应方向取决于应激模态。Kim和Chung（2021）发现急性束缚应激后，雌性小鼠LHb的c-Fos表达增加显著大于雄性，且限定于LHb内侧亚区（LHbm）；而Sood等（2018）在急性固定应激中发现相反模式（雄性大于雌性），且强迫游泳应激无性别差异；Brunke等（2026）在捕食者气味应激联合酒精挑战研究中，观察到雌性酒精相关的LHb c-Fos降低是普遍的，而雄性仅在选择性的“回避”表型中降低。慢性应激研究则较一致地显示与基线性别差异的交互作用。Zhang等（2018）发现亚慢性可变应激选择性增加雌性而非雄性的LHb-腹侧被盖区（VTA）放电频率；Wright等（2025/26）报告慢性不可预测应激（CUS）消除了对照组中存在的LHb活性基线性别差异，使两性趋于收敛；Zonca等（2025）在产前应激模型中发现，易感雄性缰核转录组呈现炎症/胶原相关通路特征，而易感雌性则表现为血清素信号下调，即性别特异的分子脆弱性通路；Hu等（2025）在青少年小鼠中报告雌雄间应激诱导的神经元激活存在性别差异，但抑郁表型仅在雄性中确认。综合而言，临床前文献支持三种模式：急性应激的性别效应取决于应激模态和物种；慢性应激与基线性别差异交互甚至消除基线差异，且分子途径本身存在性别差异；基线状态下缰核生理存在独立于应激的性别二态性。此外，Kim和Chung（2024）证明雌性LHb突触和兴奋性特性随动情周期变化，且应激诱导的超极化仅在低雌二醇/孕酮（E/P）比阶段出现，提示动情周期阶段是关键的未控制变量。
**2. 临床研究：性别依赖性缰核效应与抑郁慢性程度和严重程度的关系**
首发与复发性/治疗抵抗性的比较中，Carceller-Sindreu等（2015）发现缰核白质体积增加仅在女性首发MDD患者中相对于女性治疗抵抗性抑郁（TRD）患者显著，而男性及灰质体积中无此效应。在TRD研究中，Amiri等（2021）报告左侧LHb功能连接节点度增加在女性患者中更为显著；Amiri等（2023）进一步发现异常LHb有效连接存在性别与半球双重差异（女性以左侧为主，男性以右侧为主），但作者承认约2：1的性别样本失衡限制了解释。晚发性抑郁（LLD）研究中，Su等（2025）报告了诊断×性别交互作用，影响左侧缰核与中央前回、角回及额中回等区域的动态功能连接。在症状严重度方面，Savitz等（2011）发现缰核总体积减小仅在女性MDD患者中显著；Kyuragi等（2024）在包含234例MDD患者和148例健康对照的大型多中心样本中，采用自动深度学习分割方法证明，女性缰核体积随抑郁严重程度增加而减小（p = .019, η2 = 0.099），而男性无此效应（p = .62），且女性患者中年龄-体积相关性更强（r = ?0.59）。Schmidt等（2017）是唯一一项未发现性别调制效应的研究，它是唯一以显式统计调节方式检验严重度交互的研究。总体而言，除Schmidt等外，每项临床研究均识别出某种形式的性别依赖缰核异常，且效应更显著或更特异于病程更长、治疗抵抗或症状更重的患者群体，而非首发或较轻表现。
**五、讨论与结论总结**
讨论部分指出，临床前与临床文献均支持一个核心组织原则：性别依赖的缰核效应并非固定方向，而是向应激暴露强度或疾病慢性/严重程度更高的一端变得更加可检测或改变特征。然而，临床模式面临两种竞争性解释：其一是慢性程度本身驱动性别效应（符合点燃假说）；其二是慢性程度与药物暴露、共病负担、样本量及社会文化背景等混杂因素共变。研究人员指出，这些数据不足以区分两种解释。机制层面提出了三个非互斥候选：卵巢激素波动（尤其E/P比值对LHb兴奋性的调节）、基线回路水平的性别二态性（如输入平衡及雌激素受体α密度差异）、以及性别分化的分子通路。研究局限性包括证据基础小、部分发现依赖单项研究、临床慢性程度与未测混杂因素交织、临床前研究普遍未控制动情周期、部分新研究风险偏倚评估不完整。结论翻译如下：抑郁中的性别依赖缰核功能障碍是模型中一个真实但尚未被充分探索的特征。现有证据表明，缰核结构与功能的性别差异在动物模型中受应激暴露强度与慢性程度的模式化调节，在临床人群中则与疾病慢性、严重程度及治疗抵抗相关，但临床模式仍受与慢性共变的混杂因素干扰。这些发现不构成统一的机制解释，但识别出具体且可检验的调节因素——应激模态、动情周期阶段及疾病慢性程度——应作为未来性别知情缰核研究的标准设计要素而非事后考虑。鉴于若干受单项研究支撑的结论，现有发现应视为假设生成性，而非将性别确认为抑郁中缰核功能障碍的驱动因素。
