《Behavioural Brain Research》：Neuroendocrine and circuit remodeling under chronic social stress
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•慢性社会应激过度激活HPA轴，并重塑边缘系统环路。•5-羟色胺能、去甲肾上腺素能和多巴胺能系统在应激作用下发生重新编程。•内源性大麻素和NPY信号通路缓冲应激诱导的环路功能障碍。•变构负荷将环路-内分泌失调与精神疾病易感性联系起来。引言应激是生存所必需的适应性反应。短期应激
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慢性社会应激过度激活HPA轴，并重塑边缘系统环路。
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5-羟色胺能、去甲肾上腺素能和多巴胺能系统在应激作用下发生重新编程。
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内源性大麻素和NPY信号通路缓冲应激诱导的环路功能障碍。
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变构负荷将环路-内分泌失调与精神疾病易感性联系起来。
引言
应激是生存所必需的适应性反应。短期应激反应作为一种适应性机制，能够增强生存能力；然而，长期暴露于极端应激之下会导致应激系统过度激活，引发异常的生理反应，如激素失衡、免疫功能失调和心血管疾病[1]、[2]。反复或慢性应激可诱导神经环路重组和神经内分泌失调，导致多种病理性行为表型，包括抑郁和焦虑障碍[3]。在现代社会中，个体经常经历来自人际关系紧张的社会性应激，如社会冲突、持续的竞争、孤立以及等级结构中的挫败感。人类的心理障碍与社会性应激的关联比与躯体性应激的关联更为密切[4]。反复的社会性应激可过度激活这些适应性系统，并最终导致神经环路发生结构和功能上的重组。此外，社会性应激还可增加患多种精神疾病的风险，如抑郁症和精神分裂症[5]。这些由应激引发的损害不仅会降低个体层面的学习和工作效率，还会通过降低整体生产力而升级为更广泛的社会性问题。因此，应深入研究环境因素（如社会性应激）对中枢神经系统结构和功能发育的影响，以阐明精神疾病发生所涉及的机制。
由于伦理限制，无法对人类施加躯体或心理创伤，因此采用动物模型来研究应激的生理和病理后果。啮齿类动物模型已为阐明社会性应激如何引发精神疾病的机制提供了见解，并提示了潜在的治疗策略。近期研究表明，社会性应激并非仅仅改变内分泌反应，还重新调节了皮层-边缘网络——包括前额叶皮层、海马和杏仁核——的可塑性，以及单胺投射环路。因此，社会性应激不应被视为简单的神经递质缺乏，而应被看作一种环路水平的重组障碍。本综述将对社会性应激进行重新概念化，将其视为一种环路-内分泌整合性可塑性障碍，并比较其在不同发育阶段和不同应激范式下的异同。
为汇编本综述所综合的全面文献，我们对PubMed、Scopus和Web of Science数据库中2000年1月至2026年8月发表的同行评审文章进行了广泛的文献检索。检索字符串组合了以下核心术语："chronic social stress"、"social defeat"、"social isolation"、"early life stress"、"chronic subordinate colony"与"neuroendocrine"、"HPA axis"、"corticosterone"、"CRH"的组合，以及"neural circuit"、"synaptic plasticity"、"cortico-limbic"、"dopamine"、"serotonin"、"norepinephrine"、"endocannabinoid"、"neuropeptide Y"的组合，再加上"resilience"、"susceptibility"、"allostatic load"。文章选择基于其方法论的严谨性、对啮齿类动物社会性应激范式的直接考察，以及对神经内分泌和突触/环路水平重塑机制的主要贡献。为保持对慢性社会逆境整合性神经内分泌-环路框架的聚焦，纯躯体应激源（如足底电击、无社会环境的单纯束缚）或缺乏环路水平/内分泌机制解析的文章被排除在外。
为将广泛的应激神经生物学文献整合为连贯的机制框架，本综述优先考虑与HPA轴直接相互作用的神经调质系统，主要是经典单胺类（5-羟色胺、去甲肾上腺素和多巴胺），以及内源性大麻素和神经肽Y[6]、[7]。单胺类起自离散的脑干和中脑核团，并发状投射以协调皮层-边缘网络状态[8]，而内源性大麻素和NPY信号作为糖皮质激素反馈和应激韧性的重要调节因子[7]、[9]。谷氨酸和GABA在应激病理中起关键作用[10]、[11]；我们并未将其视为独立系统，而是将其作为神经调质张力通过其塑造局部兴奋/抑制（E/I）平衡的细胞效应器来处理（第6节）。中枢胆碱能信号也对应激反应有所贡献[12]，但在慢性社会性应激范式下，与单胺能系统相比，投射特异性的因果证据仍然有限[13]；因此本综述未对其进行深入讨论。
章节摘要
社会性应激模型
社会性应激模型可分为遗传学模型、药理学模型和环境模型，每种模型均基于不同的应激条件进行设计。在遗传学模型中，通过靶向与5-羟色胺系统或下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴相关的基因来诱导抑郁样症状[14]、[15]。在药理学模型中，通过施用皮质酮等化学物质来诱导与应激相关精神疾病相关的表型[16]。从社会和
社会性应激中的神经内分泌系统与HPA轴失调
当暴露于应激时，生物体动员协调的神经内分泌级联反应以调动能量并恢复稳态平衡。应激触发复杂的生理反应，将神经、内分泌和免疫系统相互连接。在此背景下，神经内分泌激素通过调节代谢过程和促进对环境刺激的适当行为反应，在维持稳态中发挥关键作用。以下各节详细阐述了HPA轴及其主要
社会性应激中的单胺能神经调质环路
与循环神经内分泌效应因子不同，包括5-羟色胺（5-HT）、去甲肾上腺素（NE）和多巴胺（DA）在内的单胺类作为中枢神经调质，在特定的投射环路中发挥作用。下文详细阐述了慢性社会性应激如何重组这些系统在皮层-边缘网络中的持续性与爆发性放电动态、受体亚型分布以及投射特异性的突触权重（表2）。
社会性应激中的新兴神经调质：内源性大麻素和神经肽Y
除了经典单胺类外，近期研究强调了非单胺类信号脂质和神经肽是应对慢性社会逆境不可或缺的稳态缓冲因子。其中，内源性大麻素和神经肽Y系统已成为情绪韧性和皮层-边缘环路稳定性的核心调节因子。
慢性社会性应激下的皮层-边缘环路可塑性与突触重塑
慢性社会性应激重塑了皮层-边缘网络（mPFC、海马、BLA和NAc）的突触架构和功能连接，改变了局部兴奋/抑制（E/I）微环路并损害长程投射动态，从而将适应性应激反应转变为持久性的精神病理状态。
变构负荷、易感性与韧性
变构是一个动态过程，其中生理系统调整以应对外部环境变化以维持稳定性，这超越了传统的稳态概念[113]。急性应激激活神经内分泌系统，包括HPA轴和交感神经系统，从而引发行为和生理反应[114]。然而，反复或慢性社会性应激会逐渐累积生理代价，这一现象被称为变构负荷[115]。
结论与未来方向
本文综述的多种社会性应激动物模型超越了简单地诱导行为异常实验工具的作用，为阐明社会性应激如何整合性地重塑神经环路和神经内分泌系统提供了有价值的见解（图2）。动物模型的关键优势在于能够调查在涉及人类患者的临床研究中难以直接检验的机制。动物模型已被有效地用于阐明分子
CRediT作者贡献声明
Dong Hun Lee：撰写——审阅与编辑。Eui-Man Jung：撰写——审阅与编辑、监督、资源、资金获取、概念构思。Yun Hee So：撰写——审阅与编辑、撰写——初稿、概念构思。Hyun Seung Shin：撰写——审阅与编辑。
利益冲突声明
作者声明不存在任何已知的可能影响本文所述工作的竞争性财务利益或人际关系。
致谢
本研究由韩国教育部的韩国国家研究基金会（NRF）基础科学研究项目资助（RS-2026-25555436）以及韩国国家研究基金会（NRF）面向硕士、博士研究生和博士后研究人员的全球学习与学术研究机构（G-LAMP）计划资助（项目编号：RS-2023-00301938）。
Yun Hee So | Hyun Seung Shin | Dong Hun Lee | Eui-Man Jung
