长期高温暴露人群中极端高温与精子质量之间的关联

《Environmental Epidemiology》：The association between extreme heat and sperm quality in a chronically heat-exposed population

　　

背景：极端高温对男性生育力有害。以往的研究主要在温带国家进行，发现较高的环境温度与精子质量下降之间存在关联。这些发现可能不适用于热带地区的人口，这些人口长期暴露于高温环境中。

目标：为弥补这一知识空白，我们测量了极端高温与精子质量之间的关联。研究对象为新加坡（一个热带国家）21至43岁的914名男性，他们在精子发生生命周期的不同阶段均暴露于极端高温。

方法：分析了2011年至2022年的医疗记录以及每日气象站记录。采用线性回归方法估计精子发生生命周期90天内出现最高气温>34.7°C的天数与精子质量指标之间的关联。对暴露于极端高温多次的参与者进行了敏感性分析。

结果：在调整年龄、种族、体质指数和样本采集前禁欲天数后，精子发生晚期（采集前0–33天）暴露于极端高温与精子浓度降低相关（β = ?930万/mL，95%置信区间：?17至?1.8，P = 0.015）。这相当于样本平均精子浓度降低了20%。精子发生晚期暴露于极端高温天数≥2天与精子浓度更大程度的降低相关（β = ?1200万/mL，95%置信区间：?22至?2，P = 0.019）。

结论：即使在热带地区，尽管全年环境温度都较高，精子发生晚期出现极端高温天数与精子浓度降低相关。暴露于极端高温的频率越高，风险程度越大。

本研究新增发现：以往研究将环境温度与精子质量下降联系起来，但我们的研究表明，即使在长期适应高温的种群中（如新加坡），极端高温也会对男性生育力产生不利影响。精子发生晚期出现极端高温天数与精子浓度降低相关，而精子发生晚期暴露于极端高温天数≥2天则与精子浓度更大程度的降低相关。

引言：气候变化对全球农业、工业和经济造成了灾难性破坏。它还威胁人类健康，因为全球变暖使更多人暴露于极端高温中。如《柳叶刀》2023年"健康与气候变化倒计时"报告所述，2013至2022年间，脆弱人群与高温相关的死亡率比1991至2000年增加了85%，与此同时，气候变化引发的洪水增多和虫媒传染病传播也增加了普通人群与高温相关的发病率和死亡风险。

气候变暖对性和生殖健康构成严重威胁，精子质量在暴露于极端温度后会受到影响。以往观察性研究报告称，睾丸温度每升高1°C，精子生成量减少14%；对比暴露于高温与未暴露于高温的男性发现，暴露组的精子浓度降低7%，精子总数降低52%，精子运动能力降低93%，精子前向运动能力降低65%。特别是，使睾丸温度升高的职业暴露已与工业工人精子数量和浓度降低相关。最后，男性不育带来的心理健康影响正成为一个令人担忧的领域，最近一项研究中超过60%的参与者报告称不育诊断影响了他们的心理健康，使他们经历更多悲伤和焦虑情绪。

然而，上述研究存在重要的研究空白，因为它们都是在有明确季节变化的温带地区进行的，而非在全年环境温度高、高温暴露高的热带地区进行。这些地区的居民可能已经经历了热适应，这在一定程度上保护他们免受极端高温暴露的影响，要么赋予其更大的生理热韧性，要么培养保护性行为，如持续使用个人降温方法。精子健康在全球生育力下降的大背景下尚未得到严格研究，报告更多地关注人口变化或积极发展，如避孕途径更广泛以及女性教育水平提高。虽然这些因素可能是高发展阶段国家生育力下降的主要原因，但极端高温事件频率的增加可能因男性不育而导致生育率进一步下降，这一假设最适合利用长期暴露于高温的种群临床数据进行建模。

因此，本研究旨在建立热带环境中的气候极端事件（特别是新加坡）与精子质量低下风险之间的关联，即精子浓度、数量、运动能力、前向运动能力和活力低下。

方法：

研究人群：本研究在新加坡进行。新加坡是一个位于赤道以北约一度的热带岛屿城市国家，环境温度变化有限（月平均气温范围为26.6°C至28.2°C；相对湿度范围为64%至95%）。自1965年独立以来，新加坡的总生育率一直在稳步下降，2025年每女性活产数达到0.87的历史最低值，因此低生育率和出生人群减少已成为全国关注的重大问题。

潜在研究人群包括所有至少21岁的夫妻丈夫，他们在2011年7月至2022年2月期间向新加坡国家大学医院男性不育实验室提交精液样本以确诊男性不育（n = 914）。接受生育治疗、化疗或其他性腺毒性治疗的参与者被排除在外，以避免非环境因素导致的过度偏倚。

精液样本采集：参与者接受了关于通过手淫进行精液采集的标准方法指导，并被进一步指示在提交样本前3至6天禁止射精，将样本提交至实验室提供的无菌采集瓶中。每位参与者仅提交一份样本。样本依据世界卫生组织2010年精液分析手册进行标准精液分析。精子浓度（万/mL）、精子总数（万）、精子总运动能力（%）、精子总前向运动能力（%）和精子活力（%）是测量的关键参数。样本采集时还记录了几项人口因素，包括年龄（岁）、种族（华人、马来人、印度裔或其他，即不属于其他三个群体；在新加坡，此信息列于居民身份证上，并在生物医学研究中常规记录）、体质指数（BMI；kg/m2）、居住地址（街道名称和号码），以及精液分析前的禁欲天数。

极端高温暴露：使用新加坡国家环境局（NEA）气象局（新加坡共和国可持续发展和环境部）存储和维护的每日气象记录来确定极端高温的发生情况。自1980年至今的每日气候条件记录在新加坡主岛及其外围小岛均匀分布的20个气象站进行。图1展示了NEA气象站的大致位置及其与参与者居住地址的接近程度。

图1. 参与者居住地址相对于新加坡目前正在记录每日温度参数的气象站的地图。

分析了整个90天精子发生生命周期的总体暴露情况，我们研究了两个暴露期——采集前0–33天和34–77天——分别代表精子发育的晚期和早期。

在本研究中，极端高温被定义为任何一天最高气温超过新加坡历史最高气温第99百分位数的日子，根据ERA5气候再分析数据确定为34.7°C。第99百分位阈值是环境对精子质量影响研究中已使用的统计定义，但需注意在温带环境中有时使用第95百分位阈值。为测量极端高温暴露，参与者居住地址与通过逆距离加权法从气象站观测值插值计算得出的温度进行关联。虽然实验室工作人员未核实参与者是否实际居住在报告地址，但在新加坡，报告虚假地址或未及时报告地址变更均属违法；因此，记录的地址很可能是准确的。访问了各相应气象站在参与者精液样本采集日期前90天的每日最高气温（°C）。然后评估上述定义的关键暴露窗口，以确定窗口内任何一天的最高气温是否超过34.7°C；如果是，则认为参与者在该窗口内暴露。

统计分析：采用线性回归建模每个暴露窗口内极端高温暴露与世界卫生组织2010年指南定义的五项精子质量关键指标（浓度、数量、运动能力、前向运动能力和活力）之间的关联。模型调整了参与者年龄、种族、BMI和精液分析前禁欲天数。种族调整基于种族群体之间职业高温暴露水平的可能差异，因为在新加坡，马来裔和印度裔男性更可能从事户外或体力劳动密集型工作（如保安和交通），而华裔男性则不然。

一个线性回归包含了样本采集前90天内暴露于极端高温的指标变量，另一个独立的线性回归包含两个指标变量——采集前0–33天（晚期）的暴露和34–77天（早期）的暴露。我们使用Holm-Bonferroni方法调整每个指标变量的P值，以考虑分析中的多重比较；对于包含两个指标变量的回归，我们还进行了两个变量的联合F检验以评估显著性。我们还进行了敏感性分析，其中指标变量测量同一时期内暴露于多次（至少2次）极端高温天数。上述回归分析适用于这些组别。

所有定量分析均使用R版本4.5.1进行（R统计计算基金会，维也纳，奥地利）。统计显著性阈值设为0.05，边际显著性阈值设为0.10。

伦理批准：访问匿名男性不育实验室记录的伦理批准已获得国家健康集团领域特定审查委员会批准（参考号：2021/00131）。由于医疗记录完全匿名，不需要参与者知情同意。

结果：

参与者人口特征和结果：表1总结了914名研究参与者的社会人口特征和精液参数结果。与这些参与者来自专业生育诊所患者群体一致，精子质量低下的比例——尤其是总运动能力和活力——高于健康普通人群中的预期水平。

表1：研究人群的社会人口特征和精液参数结果（n = 914）。

年龄，均值（标准差）：32.2岁（2.2）
种族，n (%)：
- 华人：557（61%）
- 马来人：158（17%）
- 印度裔：115（13%）
- 其他种族：84（9%）
体质指数，均值（标准差）：26.3 kg/m2（5.0）
精液分析前禁欲天数，中位数（范围）：5天（0–56天）
精子浓度，均值（标准差）：47.5万/mL（40.8）
按WHO 2010年指南分类，n (%)：
- 正常（≥15）：679（74.5%）
- 低（<15）：233（25.5%）
精子总数，均值（标准差）：1.563亿（1.759亿）
按WHO 2010年指南分类，n (%)：
- 正常（≥39）：670（75.0%）
- 低（<39）：223（25.0%）
精子总运动能力，均值（标准差）：40%（17.2）
按WHO 2010年指南分类，n (%)：
- 正常（≥40）：461（53.8%）
- 低（<40）：396（46.2%）
精子前向运动能力，均值（标准差）：38%（30.5）
按WHO 2010年指南分类，n (%)：
- 正常（≥32）：544（67.7%）
- 低（<32）：260（32.3%）
精子活力，均值（标准差）：55.8%（15.6）
按WHO 2010年指南分类，n (%)：
- 正常（≥58）：390（49.8%）
- 低（<58）：393（50.2%）

由于缺失值，各项计数不一定加总为914。
标准差（SD）；WHO表示世界卫生组织。

极端高温与精子质量之间的关联：表2的A和B面板分别描绘了极端高温天数（最高气温>34.7°C）与整体90天周期以及样本采集前0–33天和34–77天的精子质量参数之间的关联。结果显示了所有参与者的数据，仅反映多元模型结果，已调整年龄、种族、BMI和样本采集前禁欲天数。

精子质量参数的原始均值以及暴露组与非暴露组参与者之间的差异列于补充表S1；https://links.lww.com/EE/A486。

**表2.** 整体研究人群中，不同暴露窗口内暴露于≥1天最高温度>34.7°C与精子质量参数的关联，经年龄、种族、体质指数和采样前禁欲天数校正。

| 暴露窗口/统计量 | 浓度（百万/mL） | 计数（百万） | 活力（%） | 前向运动活力（%） | 存活率（%） |
|---|---|---|---|---|---|
| **面板A：暴露窗口为采样前0–90天** | | | | | |
| 0–90天 β | ?3.3 | ?5.1 | 0.96 | ?0.36 | 2.59 |
| 95% CI | (?8.9, 2.4) | (?26, 16) | (?1.8, 3.8) | (?3.4, 2.6) | (?0.074, 5.2) |
| P值 | 0.26 | 0.63 | 0.5 | 0.81 | 0.057 |
| 调整后P值 | 1 | 1 | 1 | 1 | 0.29 |
| n | 909 | 890 | 854 | 801 | 780 |
| **面板B：暴露窗口为采样前0–33天和34–77天** | | | | | |
| 0–33天 β | ?9.3 | ?18 | ?0.75 | ?0.31 | 2.3 |
| 95% CI | (?17, ?1.8) | (?46, 9.3) | (?4.7, 3.3) | (?4.1, 3.4) | (?1.5, 6.1) |
| P值 | 0.015 | 0.20 | 0.71 | 0.87 | 0.23 |
| 调整后P值 | 0.076 | 0.78 | 1 | 1 | 0.78 |
| 34–77天 β | 5.6 | 19 | 4.1 | 1.5 | 2.7 |
| 95% CI | (?2.1, 13) | (?7.5, 46) | (0.43, 7.6) | (?2, 5) | (?0.079, 6.2) |
| P值 | 0.15 | 0.16 | 0.028 | 0.39 | 0.13 |
| 调整后P值 | 0.51 | 0.51 | 0.14 | 0.51 | 0.51 |
| F检验P值 | 0.039 | 0.24 | 0.081 | 0.69 | 0.045 |
| n | 909 | 890 | 854 | 801 | 780 |

结果显示为线性回归系数（β），后跟95%置信区间，随后是使用异方差稳健标准误计算的P值，最后是通过对多重比较使用Holm-Bonferroni程序调整后的P值。观测数量不同反映了因变量中缺失值的频率不同。CI表示置信区间。

我们观察到，在采样前0–33天内出现至少一天极端高温与精子浓度显著降低有关（β = ?9.3百万/mL，95%置信区间：?17至?1.8，P = 0.015）。估计系数?9.3百万约占样本平均精子浓度的20%。在对多重比较进行Holm-Bonferroni调整后，这种关联仍保持边缘显著性（P = 0.076）。这是因为多重比较调整降低了统计功效14，加上因变量中存在较高的未解释方差，因为仅收集了有限数量的人口学变量并作为回归协变量纳入分析。调整后，其他任何参数在常规水平上均未达到显著性。

我们观察到，部分参与者在采样前90天内多次暴露于极端高温，主要发生在连续2至3天的高温期间。其中包括在晚暴露期（0–33天）多次暴露的66名参与者和早暴露期（34–77天）多次暴露的52名参与者。多次热暴露与精子质量参数的关联列于表3，经年龄、种族、体质指数（BMI）和采样前禁欲天数校正。精子质量参数的原始均值以及暴露组和非暴露组参与者之间的差异列于补充表S2；https://links.lww.com/EE/A486。

**表3.** 整体研究人群中，不同暴露窗口内暴露于多天（≥2天）最高温度>34.7°C与精子质量参数的关联，经年龄、种族、体质指数和采样前禁欲天数校正。

| 暴露窗口/统计量 | 浓度（百万/mL） | 计数（百万） | 活力（%） | 前向运动活力（%） | 存活率（%） |
|---|---|---|---|---|---|
| **面板A：暴露窗口为采样前0–90天** | | | | | |
| 0–90天 β | ?6.3 | ?7.1 | 0.37 | ?1.1 | 1.5 |
| 95% CI | (?13, 0.4) | (?32, 18) | (?3.3, 4) | (?4.6, 2.5) | (?2, 4.9) |
| P值 | 0.066 | 0.58 | 0.84 | 0.56 | 0.41 |
| 调整后P值 | 0.33 | 1 | 1 | 1 | 1 |
| n | 909 | 890 | 854 | 801 | 780 |
| **面板B：暴露窗口为采样前0–33天和34–77天** | | | | | |
| 0–33天 β | ?12 | ?12 | ?3.9 | ?4.3 | ?1.1 |
| 95% CI | (?22, ?2) | (?52, 28) | (?10, 2.4) | (?10, 1.5) | (?7.6, 5.4) |
| P值 | 0.019 | 0.55 | 0.23 | 0.15 | 0.74 |
| 调整后P值 | 0.094 | 1 | 0.69 | 0.6 | 1 |
| 34–77天 β | 1.3 | 3.2 | 5.5 | 3.4 | 4.2 |
| 95% CI | (?7.4, 10) | (?29, 36) | (0.82, 10) | (?0.85, 7.7) | (?0.0084, 8.5) |
| P值 | 0.76 | 0.85 | 0.021 | 0.12 | 0.051 |
| 调整后P值 | 1 | 1 | 0.11 | 0.35 | 0.2 |
| F检验P值 | 0.05 | 0.83 | 0.056 | 0.16 | 0.12 |
| n | 909 | 890 | 854 | 801 | 780 |

结果显示为线性回归系数（β），后跟95%置信区间，随后是使用异方差稳健标准误计算的P值，最后是通过对多重比较使用Holm-Bonferroni程序调整后的P值。观测数量不同反映了因变量中缺失值的频率不同。CI表示置信区间。

我们观察到，与同时考虑单次和多次暴露的情况相比，晚暴露期多次极端高温暴露与精子浓度降低之间的关联更强但估计精度较低（β = ?12百万/mL，95%置信区间：?22至?2，P = 0.019）。精度降低是由于经历多次暴露的参与者人数较少。同样，在对多重比较进行调整后，该关联仍保持边缘显著性（P = 0.094），而其他参数在调整后均未在常规水平上达到显著性。

**讨论**

本研究是首批调查热带气候下极端高温对精子质量影响的研究之一，该气候特征为高环境温度且季节性变化极小甚至无季节性变化。因此值得注意的是，尽管长期处于高温环境，我们仍然观察到极端高温日在不同暴露期表现出差异性效应。具体而言，我们发现采样前0–33天内出现极端高温与精子浓度显著降低有关。我们还发现，在此期间的多次极端高温暴露增强了这种关联。

我们的研究方法，特别是在分析的暴露时段方面，与之前在中国进行的一项观察性研究最为相似10。值得注意的是，尽管气候条件不同（中国温带气候与新加坡热带气候），我们在关键发现上存在一些一致之处，即温度影响精子浓度。另一项对中国6个省份的研究也发现精子浓度降低，以及计数和活力，与高温显著相关15。然而，与这些研究不同，我们进一步确定了后期发育阶段（采样前0–33天）为这些效应显现的暴露窗口。无论具体的暴露窗口如何，我们的发现都值得关注，因为它们表明我们的研究人群尽管长期暴露于高环境温度，但仍可能对极端高温的生理影响易感，这表明热适应的有效性对于某些生理结果（如生殖健康）可能是有限的。

总体而言，我们的研究与上述研究以及几项持续报告热暴露与精子质量下降之间关联的其他研究3,16–19结果一致。从生理学角度看，这被认为是因为睾丸的最佳温度比核心体温低2–4°C，热应激直接导致睾丸组织温度升高，进而导致精子浓度、活力和存活率下降3,16。

异常的精液质量已被认为是约一半不孕或生育力低下夫妇的一个促成因素20。这些夫妇在自然受孕方面面临挑战，导致婚姻压力和冲突，而经历生育力低下的男性则认为这是对男子气概的威胁，从而避免接受生育咨询，进而加重问题15。据报道，精子质量是男性整体健康的标志，精液质量差（尤其是精子计数低）的男性患代谢综合征、低睾酮、心血管疾病和糖尿病住院的风险更高，且与年龄无关21。尽管先前的研究表明这种关联是通过性腺功能减退中介的21，但极端和慢性热应激可能也参与其中，因为我们发现极端高温暴露与低精子计数有关。一个相关问题是体力活动在促进整体健康（包括精子健康）方面的作用22。随着环境变暖到由于热应激风险增加而户外锻炼变得不安全，精子质量可能同时受到高温和低活动水平的影响。未来将精子质量与整体健康联系起来的研究应考虑热应激在分析中的潜在作用。

出于以下几个原因，将我们的发现推广到更广泛的人群时需谨慎。研究参与者可能因为知道即将预约的就诊而在就诊前几天改变了行为，以保护睾丸免受不必要的高温暴露，尤其是在热浪期间极端高温连续多日持续时。之前已描述过保护性行为，包括穿宽松内裤、减少久坐时间、在较凉爽温度下沐浴和睡眠，以及更本能的避免在极端高温下在户外停留等行为。这些行为中的每一种都已被证明与精子质量参数的改善有关。同样，那些在就诊前很久经历过极端高温事件的参与者可能已经采取了保护性行为，因此当他们在就诊前较近的时间再次经历极端高温事件时，能够减轻其生理影响。由于唯一的"行为控制"是要求参与者在就诊前至少禁欲3–6天，因此不能排除其他行为改变作为潜在解释的可能性。

我们研究的另一个局限性是无法精确测量所发生的极端高温事件的暴露程度。这是环境暴露观察性研究中常见的局限性，我们尝试通过将温度数据与参与者的居住地联系起来来解决这一问题。参与者可能在工作场所户外或其他离家较远的地方暴露于极端高温。不过，由于新加坡国土面积小且海拔一致，其温度在空间上趋于均质，最大限度地减少了家外温度与家中温度大不相同的可能性。参与者在炎热天气也可能花更多时间在室内或增加个人降温方法（如空调）的使用，从而 minimize 实际高温暴露并减弱潜在的关联。未来的研究可考虑在实验室之外直接测量环境暴露的创新方法。

未来研究的另一个改进方向是对同一个个体的精子质量参数进行多个时间点的采样。这些额外数据将通过让研究者观察个体内变异并将其与极端高温暴露的影响区分开来而改善分析。增加参与者数量并收集更多人口学和生活方式信息（如职业、吸烟和饮酒情况）纳入回归模型，也可以提高分析的统计功效。

还应强调，我们的参与者来自生育诊所人群，其中一些人在寻求生育力问题的治疗。因此，他们的精子质量（尤其是精子活力）可能已经因与热暴露无关的原因而受损。我们主要观察到极端高温对精子活力的影响，这可能表明热效应在严重受损的精子中表现最明显，我们的结果可能不能代表一般育龄人群。虽然我们未观察到研究样本中精子质量的纵向下降，但我们的结果可能受到研究期间精子质量总体下降的影响。最后，我们的发现仍有受到未测量混杂因素的影响的可能性。吸烟、饮酒、饮食习惯、体力活动、心理压力、睡眠不足以及手机电磁辐射暴露均被引用为可能影响精子健康的因素23–25，但这些并未记录在男科实验室记录中。此外，虽然空气污染暴露也被认为与精子质量下降有关26，但研究期间NEA气象站并未记录空气污染数据。

我们的结果表明，计划近期（1–3个月）受孕的男性应避免在极端高温日不必要地外出。那些无法避免极端高温暴露的人也应在其与配偶尝试受孕前的几天内采取冷却睾丸的措施，如穿宽松裤子和内裤或在较凉爽温度下睡眠。对于这些男性，制度性的改变，如允许更灵活的工作方式或分配需要较少户外时间的任务，也可能是有益的。随着气候持续变暖，应鼓励这些及其他干预措施，以在热带及更广泛地区实现生殖健康的切实积极成果。

**利益冲突声明**

作者声明与本报告内容不存在利益冲突。

**致谢**

作者还想感谢Gabriel May Moe Kyaw女士对本文中所用图表的贡献。

新加坡气象站的每日环境温度数据可通过新加坡国家环境局网站获取：(https://www.weather.gov.sg/home/)。任何希望访问数据的人员均可免费以下载相关的月度温度文件（.csv或.pdf格式），并将其合并为年度每日温度数据集。

ERA5 气候再分析数据可通过以下链接访问：https://cds.climate.copernicus.eu/datasets/reanalysis-era5-single-levels?tab=overview。支撑本文所报告结果的个人参与者人口统计学数据和结果数据，经去标识化后，连同研究方案、统计分析计划和分析代码，将在文章发表后三个月起至五年止的期间内，向提交方法学健全提案的研究人员提供，以实现获批提案中的目标。提案应发送至通讯作者：[e-mail]；为获得访问权限，数据申请者需签署数据访问协议。