Neuron：在阿尔茨海默病中，PV中间神经元失去了节奏

格拉德斯通研究所的研究人员发现，一种名为小清蛋白（PV）中间神经元的细胞通过精确的轮流放电来产生这些大脑节律。但在阿尔茨海默病的小鼠模型中，这种精妙的协调机制崩溃，导致记忆波减弱。

　　

无论是专注于某项任务、学习新技能，还是回忆珍贵的往事，人类大脑都依赖于一种被称为伽马振荡的快速而有节奏的电脉冲。

几十年来，科学家们都知道阿尔茨海默病患者的这种节律会减弱。然而，单个脑细胞如何协调其活动来产生这些节律，以及这个过程为何会失败，一直是个谜。近日，格拉德斯通研究所的研究人员解开了这个谜题的关键一环。

研究人员发现，一种名为小清蛋白（PV）中间神经元的细胞通过精确的轮流放电来产生这些大脑节律。但在阿尔茨海默病的小鼠模型中，这种精妙的协调机制崩溃，导致记忆波减弱。

重要的是，通过提高特定蛋白质的水平来帮助这些PV细胞产生电脉冲，研究人员成功恢复了正常的节律和大脑活动，为恢复认知功能提供了一个极具前景的治疗靶点。这项成果发表在《Neuron》杂志上。

共同通讯作者、格拉德斯通研究所的Jorge J. Palop博士表示：“这项发现之所以令人兴奋，不仅在于我们弄清了健康细胞如何传递伽马振荡，更在于我们发现了一种方法，可在阿尔茨海默病相关过程扰乱伽马振荡时重置其节律。”  

伽马振荡是一种快速、重复的大脑节律，每秒循环30到90次，在需要注意力和记忆的任务中，这种节律会作为大脑的背景活动而存在。

此前，科学家们依靠光遗传学等方法同时激活所有的PV中间神经元，以证明PV细胞会产生伽马节律。然而，这种大范围的刺激无法实时揭示单个细胞在自然状态下的行为。

为克服这一障碍，格拉德斯通研究所的研究人员开发出一种新技术，将实时电活动记录与活细胞成像相结合。通过监测小鼠在跑步机上奔跑时的状态，他们对PV细胞进行改造，使其每次发出电脉冲时都会发出荧光。

结果显示了一场错综复杂的“接力赛”：每当一波伽马振荡开始时，PV细胞并非同时激活，而是以连续的波浪形式依次活跃。最先响应的细胞表现出高活性，随后各组细胞的放电强度逐渐减弱，而大约三分之一的细胞则保持静默，这显示了一种高度有序的“轮流”模式。

随后，研究人员对经过遗传改造的小鼠进行了研究，它们会形成阿尔茨海默病的类似症状。在这些小鼠身上，节律的时序出现了紊乱。

最早放电的PV细胞反应迟缓，晚些加入的细胞则过度活跃，而保持静默的细胞数量减少。这导致同步性过强——更多细胞以相同的时间和强度放电，伽马节律随之减弱。

第一作者、格拉德斯通研究所的Keran Ma博士解释说：“关键在于，活动增强并不一定能产生更好的振荡或更好的认知能力。细胞的动态变化才是最重要的。”

这一发现或许有助于解释，为何超过四分之一的阿尔茨海默病患者大脑中也表现出类似癫痫的活动。在参与研究的小鼠中，PV中间神经元活动突然下降后，便出现了癫痫样尖峰。

Palop的实验室此前发现，无论是阿尔茨海默病小鼠模型还是人类患者，Nav1.1的水平均有所降低，这是PV细胞表面一种有助于细胞放电的钠离子通道。

在这项新研究中，研究人员通过遗传手段使阿尔茨海默病小鼠产生更多的Nav1.1，随后观察了它们的PV细胞和大脑活动。

这些额外的钠离子通道恢复了PV中间神经元活动的正常波形，并增强了伽马振荡。它们还减少了癫痫样活动，减少了淀粉样斑块，并改善了小鼠的记忆、认知能力和寿命。

“我们仍不清楚为何中间神经元功能障碍会在阿尔茨海默病早期发生，”Ma博士表示。“但这项研究再次强调，疾病的许多病理变化可能源于中间神经元功能紊乱及其引发的脑节律异常。”

为了精确定位这些维持节律的细胞，研究团队采用了由艾伦研究所开发的创新性遗传工具。他们设计了这些递送载体，旨在精准定位不同物种中的特定脑细胞类型——这是为人类开发精准疗法的重要一步。

此外，研究人员对伽马振荡仍存在一些基本疑问，例如是什么决定了哪些细胞在何时活跃。

“不同的思维或大脑过程也许由不同的PV细胞集合所调控，” Palop说。“随着我们继续开展研究，未来还有不少有趣的问题有待解答。”

除了探讨这些未解之谜外，研究团队正利用最新研究成果推进潜在疗法的开发。他们目前正在研发小分子Nav1.1增强剂，旨在增强阿尔茨海默病及其他疾病中的中间神经元活性。