经皮耳廓迷走神经刺激对认知表现与静息态连接影响的非随机试验

《Frontiers in Human Neuroscience》：A non-randomized trial of the effects of transcutaneous auricular vagus nerve stimulation on cognitive performance and resting state connectivity

　　

摘要 背景：经皮耳廓迷走神经刺激（transcutaneous auricular vagus nerve stimulation，taVNS）在增强认知和情绪调节方面显示出潜力。迄今为止，大多数人体研究集中于狭窄的学习范式，这限制了研究人员对taVNS如何影响复杂、整合性认知操作的理解。此外，taVNS的潜在机制仍不十分清楚。 目的：基于迷走神经刺激（vagus nerve stimulation，VNS）可增强动物模型认知灵活性和记忆力的临床前研究发现，本研究探讨了急性taVNS是否能调节健康成年人的执行功能和神经连接。 方法：采用准实验设计，四十名健康参与者在完成执行功能任务和适应性认知训练（BrainHQ）期间接受了活性或假性taVNS。在刺激过程中记录高密度脑电图（high-density electroencephalography，EEG），以评估各频段的皮质活动和功能连接。 结果：多变量分析显示taVNS对认知功能和EEG有显著影响。事后（Post-hoc）组间比较表明，与假性刺激相比，活性taVNS与BrainHQ表现改善以及左额叶、中央区和顶叶区域δ频段连接的降低相关。活性taVNS期间的δ频段连接与情绪的前后改善呈正相关。活性与假性taVNS在执行功能任务上未发现差异。使用调整模型的敏感性分析表明，这些效应对年龄、性别和教育程度敏感。 结论：通过评估执行功能的多个维度，这些探索性发现表明，活性taVNS可能影响执行表现的特定方面以及额顶叶δ连接，这可能反映了迷走神经介导的神经调控与持续适应性认知需求相互作用所产生的神经效率提升。然而，这些效应未能经受多重比较校正，因此应谨慎解读，并需在更大规模、前瞻性效能的研究中进行重复验证。

一、研究背景、现存问题与研究目的

近年来，非侵入性神经调控技术——经皮耳廓迷走神经刺激（taVNS）已成为调节认知过程，特别是执行功能的一种有前景的工具。taVNS通过激活迷走神经传入通路，投射至脑干孤束核，进而激活蓝斑（LC）和基底前脑，触发去甲肾上腺素（NE）和乙酰胆碱的释放，这两种神经调质对于觉醒调节、突触可塑性和认知控制至关重要。已有研究表明taVNS可调节皮质振荡动力学，特别是低频波段（δ和θ），并增强额顶网络和突显网络内的功能连接，这些网络对执行控制至关重要。然而，现有研究大多局限于狭窄的学习范式，对taVNS如何影响复杂、整合性认知操作的了解有限，且方案不一致导致结果难以解释。为此，研究人员将迷走神经介导的认知增强这一临床前发现转化为受控的人体模型，旨在测试急性taVNS是否影响健康成人的执行功能表现、情绪状态及其潜在的神经生理标志物（EEG连接，尤其是低频波段）。研究假设taVNS会增强执行控制任务的表现，并调节额顶网络中神经振荡连接（特别是δ频段）。

二、研究方法

本研究采用单盲、假性对照、非随机化设计，于2022年4月至2023年6月从社区招募了42名健康志愿者（最终纳入40名，活性组和假性组各20名），参与者均来自美国德克萨斯大学达拉斯分校周边社区。主要关键技术方法包括：1）使用NEMOS^? taVNS神经刺激装置（tVNS Technologies公司），以25Hz频率、200-300μs脉冲宽度、30秒开启/30秒关闭模式进行刺激，活性组电极置于左耳耳甲艇，假性组置于左耳耳垂，强度设定在个体痛阈以下；2）采用自适应计算机化认知训练程序BrainHQ（Posit Science公司），包含Mind Bender、Divided Attention和Mixed Signals三项任务，连续进行1小时；3）使用ANT Neuro Waveguard Original 64通道电极帽和eego? mylab放大器记录静息态高密度EEG，采样频率1000Hz，分别采集闭眼（EC）和睁眼（EO）各2分钟的数据；4）通过快速傅里叶变换（FFT）计算δ（1-≤4Hz）、θ（4-<8Hz）、α（8-12Hz）、β（13-30Hz）和γ（31-50Hz）频段的相对功率，并通过谱相干性评估功能连接；5）使用Profile of Mood States（POMS）量表评估情绪变化，使用Polar H10胸带设备记录心率变异性（HRV）并以lnRMSSD指标进行分析。

三、研究结果

3.1 研究样本

两组在年龄、性别、教育程度、收入等人口学变量上均无显著差异（所有p > 0.05）。活性组一名男性参与者因BrainHQ训练期间的技术问题被排除，假性组一名女性参与者因EEG记录质量差被排除，最终分析纳入N=40人。不良反应方面，假性组报告的颈部疼痛显著高于活性组（p < 0.05）。

3.2 taVNS对认知表现的影响

未经调整的分析显示taVNS对执行功能测量存在多变量效应，Wilks’ Λ = 0.66，F(7, 33) = 2.39，p = 0.043，偏η² = 0.34。事后单变量分析显示，活性组在BrainHQ总星数上的表现名义上优于假性组（F(1, 39) = 6.11，未校正p = 0.018，Cohen’s d = 0.77），但该效应未通过Bonferroni校正。其他执行功能测量（NIH Toolbox各项评分、Stroop干扰、MID反应时）均未发现显著的组间差异。

3.3 taVNS对静息态EEG的影响

未经调整的分析表明taVNS对频谱相干性有影响。事后单变量检验显示，在闭眼条件下，活性组的δ频段聚类系数低于假性组，具体体现在左侧额叶（F(1, 38) = 4.80，p = 0.035）、左侧中央区（F(1, 38) = 4.30，p = 0.046）和左侧顶叶（F(1, 38) = 4.20，p = 0.047）。左侧枕叶、右侧中央区、右侧顶叶和右侧枕叶也观察到方向相似但不显著的效应。所有这些效应均未达到Bonferroni校正后的显著性阈值（α = 0.00125）。在睁眼条件或θ、α、β、γ频段未发现明确的组间差异。

3.4 事后检验：BrainHQ、POMS领域与聚类系数的相关性

BrainHQ表现与δ频段聚类系数之间未发现显著相关性。在活性taVNS组中，抑郁领域差异分与左侧额叶（r = 0.452，p = 0.023）、左侧中央区（r = 0.443，p = 0.025）、左侧顶叶（r = 0.438，p = 0.027）和左侧枕叶（r = 0.471，p = 0.018）的δ频段聚类系数呈正相关。

3.5 次要分析

taVNS对情绪的影响：活性组在抑郁（平均变化 = -1.65，SE = 0.45）和紧张（平均变化 = -1.75，SE = 0.57）方面的降低幅度大于假性组，但均未通过Bonferroni校正。taVNS对HRV的影响：未发现活性组与假性组在HRV指标上存在明确差异，组别与时间点的交互效应也不显著。

四、讨论与结论

未经调整的分析提示了可能的组间差异：活性taVNS改善了BrainHQ表现，这可能是因为BrainHQ采用动态算法根据参与者的即时表现调整任务难度，从而对taVNS诱导的瞬时认知变化更为敏感。同时，活性taVNS降低了δ频段连接，这可能反映了向更分化、更高效的皮质网络组织的转变，表明taVNS可能推动大脑进入更高的认知准备状态。然而，EEG连接指标与行为改善之间缺乏直接的显著关联，表明δ频段调制是否直接介导执行功能增强尚不清楚。值得注意的是，这些效应在校正协变量后减弱，且未通过多重比较校正。

研究结论：通过评估执行功能的多个维度，这些探索性发现表明，活性taVNS可能影响执行表现的特定方面以及额顶叶δ连接，这可能反映了迷走神经介导的神经调控与持续适应性认知需求相互作用所产生的神经效率提升。然而，这些效应未能经受多重比较校正，因此应谨慎解读，并需在更大规模、前瞻性效能的研究中进行重复验证。