全球甲状腺癌发病率与膳食及社会经济因素的生态机器学习研究：发育指标主导预测而碘丰富食物可获得性保留稳健关联

《Frontiers in Oncology》：Global thyroid cancer incidence in relation to dietary and socioeconomic factors: an ecological machine learning study

　　

背景：甲状腺癌发病率在全球范围内显著上升，并具有明显地理异质性，提示除筛查效应外，膳食和环境因素亦有贡献。特定膳食模式在甲状腺癌中的作用在全球层面仍缺乏充分表征。
目的：年龄标化发病率（age-standardized incidence rate，ASR）为预设主要结局。研究人员旨在：(1) 基于膳食和社会经济特征构建预测国家层面甲状腺癌发病率的机器学习（machine learning，ML）模型；(2) 量化经混杂因素校正后的膳食与发病率关联，包括对碘丰富食物可获得性指数（iodine-rich food availability index）的预设敏感性分析；(3) 通过可解释性分析和发育通路的描述性分解识别关键膳食预测因子。死亡率仅作为次要结局分析，以评估发病率模式是否可归因于癌症检测差异而非疾病发生差异。
方法：研究人员整合GLOBOCAN 2022（癌症结局）、FAOSTAT食物平衡表（Food Balance Sheets，FBS；113种食物项目，2010–2022；主要暴露为2015–2019年均值）、UNDP《人类发展报告2025》统计附件（HDI 2023及其预期寿命、教育和收入子指数）和WHO肥胖患病率（2022），覆盖163个国家，产生155个协调变量和150个数值预测因子。所有建模均在嵌套交叉验证（nested cross-validation）框架内进行：链式方程多重插补（multiple imputation by chained equations，MICE）、标准化、四方法共识特征选择和超参数搜索仅在外层折叠的训练分区内拟合（10折×五次重复），性能由合并的折外（out-of-fold）预测汇总，并通过重采样国家（2,000次bootstrap重复）获得95%置信区间（confidence interval，CI）。三项分析将膳食信号与混杂分离：块状模型比较仅社会经济、仅膳食和组合特征集；跨六个世界区域的留一区域验证；以及在基本调整集（HDI、肥胖）和扩展调整集（HDI、三个HDI子指数和区域固定效应）下的混杂因素校正偏相关，并对所有比较应用Benjamini–Hochberg和Bonferroni校正。碘相关暴露由碘丰富食物可获得性指数表示，该指数由海产品、乳制品和蛋类供应构建；其构建在四项敏感性分析中检验，包括将组分分别和联合输入、比较四种加权方案、将总动物蛋白供应加入调整集，以及使用碘贫乏动物源食物指数作为特异性对照。二分类和所有死亡率分析为次要分析。
结果：对发病率的回归为主要任务。堆叠集成（stacking ensemble）表现最佳，合并折外R²为0.613（95% CI [0.510, 0.726]），均方根误差（root mean square error，RMSE）=3.04，平均绝对误差（mean absolute error，MAE）=1.82，Spearman ρ=0.901（95% CI [0.862, 0.924]）；随机森林（random forest，RF；R²=0.609）、bagging（R²=0.599）和K-近邻（K-nearest neighbors，KNN；R²=0.580）随后，高维深度表格模型（DynaTab）在统计上相当（R²=0.626）。然而预测准确性几乎完全由社会经济因素承载：仅9个发展变量给出R²=0.609，仅140个膳食变量给出0.284，膳食块增量贡献为–0.048（95% CI ?0.169至+0.034）、+0.021和+0.017，分别跨模型家族。在留一区域验证下，国家排序基本保留（合并ρ=0.813），但水平未保留。未调整关联中，碘丰富食物可获得性指数（ρ=0.234）、总能量（ρ=0.230）、海产品（ρ=0.219）和动物/植物蛋白比（ρ=0.221）与发病率正相关。调整和Benjamini–Hochberg校正后，在扩展调整集下，海产品供应、乳制品供应、碘丰富食物可获得性指数、动物/植物蛋白比和软体动物仍显著（海产品偏相关r=0.196，q=0.031；碘丰富食物可获得性指数0.224，q=0.026），而植物蛋白不显著（–0.095，q=0.309）。敏感性分析中，指数关联由海产品（0.196，q=0.017）和乳制品（0.198，q=0.017）承载，而非蛋类（0.065，q=0.411），在等权、z分数和碘含量加权构建中稳定（0.238–0.256），在进一步调整总动物蛋白供应后仍存在（0.203，q=0.032），且碘贫乏动物源食物指数未能重现（0.102，q=0.198）。路径分解将海产品–发病率相关的50.2%归因于HDI通路（95% bootstrap CI 16%–90%）。次要死亡率分析中，膳食排序保留，但与死亡率/发病率比（mortality-to-incidence ratio）的关联接近零（HDI ρ=0.053；海产品ρ=0.065），在敏感性分类分析中，Extra Trees在中位数分割处达到曲线下面积（area under the curve，AUC）=0.932（95% CI [0.893, 0.964]）。
结论：在所有模型构建均局限于训练折的情况下，基于国家食物供应和社会经济数据构建的机器学习模型解释了甲状腺癌发病率国家间变异的中等份额，但该预测准确性由发展指标而非膳食承载。碘丰富食物组可获得性、海产品供应和动物/植物蛋白比在调整发展和代谢混杂因素及多重比较校正后，仍与发病率保持正向生态学关联，且指数关联对构建方式稳健，并特异于碘丰富食物而非一般动物源食物组；植物蛋白在多重性控制后无关联。海产品–发病率相关约一半沿发展通路，次要死亡率分析与检测差异具有实质贡献一致。这些发现是与碘丰富食物组可获得性的生态学关联，而非与实测碘摄入或暴露的关联；它们为具有实测碘状态的个体水平研究产生可检验假设，不确立因果关系。
研究亮点：GLOBOCAN 2022甲状腺癌估计与FAOSTAT食物平衡表、UNDP《人类发展报告2025》指数和WHO肥胖患病率整合，覆盖163个国家，产生155个协调变量和150变量建模矩阵。年龄标化发病率为预设主要结局；死亡率仅作为检测差异的次要分析。共13种回归算法在完全嵌套交叉验证设计内评估，其中插补、标准化、四方法特征选择和超参数调优在每个训练折内重新拟合，使任何留出国家均不影响模型构建；7种分类器在同一设计下评估，但仅保留为敏感性分析。最佳回归模型（堆叠集成）达到合并折外R²为0.613（95%国家层面bootstrap CI [0.510, 0.726]），预测率与观察率之间Spearman ρ=0.901；集成仅适度优于正则化线性模型（Lasso R²=0.579），并明显优于未正则化线性回归（R²=0.312）。高维深度表格模型（DynaTab）在同一嵌套方案下基准测试，统计上相当（合并R²=0.626）。块状模型显示预测准确性为社会经济而非膳食：仅9个发展变量达到R²=0.609，仅140个膳食变量达到0.284，将膳食块加入发展块使R²变化为–0.048、+0.021和+0.017，跨三个模型家族，均未排除零。在扩展调整集（HDI、其三个子指数、肥胖患病率和区域固定效应）下，经Benjamini–Hochberg校正，海产品供应、乳制品供应、碘丰富食物可获得性指数、动物/植物蛋白比和软体动物与发病率保持正关联（例如，海产品偏相关r=0.196，q=0.031；碘丰富食物可获得性指数0.224，q=0.026），而植物蛋白没有（–0.095，q=0.309）；描述性路径分解将海产品–发病率相关的50.2%（95% bootstrap CI 16%–90%）归因于HDI通路。预设的碘丰富食物可获得性指数敏感性分析显示，其与发病率的关联由海产品和乳制品可获得性承载而非蛋类，对三个组分如何加权不敏感（扩展调整偏相关r=0.196–0.256，跨四种替代构建），在进一步调整总动物蛋白供应后持续存在（0.203，q=0.032），且未被碘贫乏动物源食物指数重现（0.102，q=0.198）。

甲状腺癌是最常见的内分泌恶性肿瘤。2022年全球记录821,214例新发甲状腺癌，47,616人死于该病。过去三十年全球年龄标化发病率（ASR）每年增加3%至4%，超过任何单一病理生理机制可解释的程度；约85%病例为乳头状甲状腺癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）。各国发病率差异超过30倍，从撒哈拉以南非洲部分国家不足1/100,000，到韩国、塞浦路斯和法属波利尼西亚超过25–30/100,000。超声可及性可解释部分差异，韩国改变筛查建议后发病率显著下降提示过度诊断贡献，但筛查可及相似国家间仍有差异，提示环境与膳食因素独立参与，且全球层面未充分表征。膳食碘在甲状腺细胞功能中有生理作用：低碘导致慢性TSH升高与滤泡性甲状腺癌风险相关，高碘摄入被提出可增加氧化性DNA损伤并可能提高PTC风险，但碘摄入与甲状腺癌风险的meta分析证据不一致。西方膳食模式可能通过炎症和代谢通路影响癌症风险，植物性膳食可能因异黄酮和植物化学物具潜在保护作用。肥胖是膳食失衡的下游后果，与甲状腺癌风险升高一致相关，机制涉及慢性炎症、高胰岛素血症和IGF-1生物利用度升高。传统流行病学设计存在结构局限，如膳食测量次数少、社会经济地位同时混杂膳食质量、医疗可及性和癌症检测。机器学习（machine learning，ML）可处理高维相关数据、非线性关系、特征交互和模型无关解释。既往ML应用在结直肠癌和乳腺癌中显示预测增益，生态学ML分析开始识别国家内甲状腺癌预测因子，但尚无全球生态研究同时整合ML预测、混杂校正关联分析、跨0–12年五个暴露窗口的时间滞后敏感性以及HDI通路相关分解。为此，研究人员整合四个协调数据库，以年龄标化甲状腺癌发病率为主要结局，目标包括：用13种回归算法和嵌套交叉验证构建并验证基于155个工程特征的ML模型；在两个混杂集和多重性校正下量化膳食关联，并对碘丰富食物可获得性指数进行预设敏感性分析和滞后敏感性；通过置换重要性、边际贡献、部分依赖和HDI通路描述性分解识别关键预测因子。次要分析检查死亡率和死亡率/发病率比，以评估发病率模式是否主要归因于诊断强度差异。预设四个预期：集成算法优于正则化线性模型；碘丰富食物组可获得性校正后保留正关联；植物蛋白在去除混杂后显示负关联；海产品–发病率相关中相当部分沿国家发展通路。结果显示第二和第四预期获支持，第一仅边际支持，第三在多重性控制后未获支持。

方法要点不超过250字：研究整合GLOBOCAN 2022、FAOSTAT食物平衡表（113种食物，2010–2022；主要暴露为2015–2019年均值）、UNDP《人类发展报告2025》统计附件和WHO肥胖患病率（2022），覆盖163国，构建155个协调变量和150个数值预测因子。采用嵌套交叉验证（10折×5重复），MICE插补、标准化、四方法共识特征选择和超参数搜索均在训练折内拟合；评估13种回归和7种分类算法，主要任务为回归；95%置信区间由2,000次国家bootstrap获得。还进行块状模型、留一区域验证、基本与扩展混杂调整、Benjamini–Hochberg和Bonferroni校正、碘指数四项敏感性分析及描述性路径分解。

结果：
3.1 研究人群和描述统计：分析数据集含163国、155个变量，排除结局相关或分类变量后余150个数值预测因子。甲状腺癌ASR范围0.5–31.8/100,000，中位数3.7（IQR 1.2–7.7），均值5.11（SD 4.90），强右偏，故关联分析用秩统计并在参数分析前对数转换。死亡率比发病率低一个数量级，符合甲状腺癌总体预后较好。发病率最高国家为塞浦路斯31.8、韩国23.2和法属波利尼西亚16.9；死亡率/发病率比最高的30国主要为低HDI国家。
3.2 国家甲状腺癌发病率预测：13种回归算法嵌套比较中，堆叠集成最佳，合并折外R²=0.613（95% CI [0.510, 0.726]），RMSE=3.04，MAE=1.82，预测与观察率Spearman ρ=0.901。随机森林0.609、bagging 0.599、KNN 0.580随后；Lasso 0.579，未正则化线性回归0.312。DynaTab合并R²=0.626，与最强传统模型统计相当。因所有预处理、特征选择和调参均在训练折内，估计无泄漏。集成仅小幅优于正则化线性模型；模型排序国家优于复现绝对水平，高发国家塞浦路斯和韩国被持续低估。留一区域验证中随机森林合并R²降至0.558，但排序保留（合并ρ=0.813），南美洲R²因样本小和范围内变异窄而极端负值。
3.3 膳食信息相对发展指标的增量价值：同等嵌套协议下，仅9个社会经济变量模型R²为0.609（Bayesian Ridge）、0.589（随机森林）、0.558（Extra Trees）；仅140个膳食变量模型为0.284、0.257、0.228；组合模型为0.561、0.609、0.575。膳食块增量ΔR²为–0.048（95% CI ?0.169至+0.034）、+0.021（?0.059至+0.079）、+0.017（?0.084至+0.133），均含零。因此，加入140个膳食变量未带来可区别于零的预测改善；置换重要性也由收入指数、预期寿命指数、HDI平方等社会经济变量主导。
3.4 混杂校正后与发病率相关的膳食因素：发病率与HDI相关最强（ρ=0.912），其次为预期寿命指数0.875；膳食变量中碘丰富食物可获得性指数0.234、总能量0.230、动物/植物蛋白比0.221、海产品0.219、动物蛋白0.190、软体动物0.187、乳制品0.176、肥胖0.170，植物蛋白–0.167。调整后，总能量、西方膳食评分和肥胖关联大幅衰减；扩展调整集下，动物/植物蛋白比0.260（q=0.011）、碘丰富食物可获得性指数0.224（q=0.026）、软体动物0.203（q=0.031）、乳制品0.198（q=0.031）、海产品0.196（q=0.031）仍显著；植物蛋白–0.095（q=0.309）和–0.149（q=0.088）不显著。Bonferroni校正下，动物/植物蛋白比在两个调整族中显著，碘指数在基本调整族显著（p=0.038），扩展族边缘（p=0.052）。0–12年暴露窗相关性仅0.213–0.232且无更长滞后趋势。
3.5 碘丰富食物可获得性指数敏感性分析：单独输入时，海产品偏相关0.196（q=0.017）、乳制品0.198（q=0.017）在扩展调整下显著，蛋类0.065（q=0.411）不显著。三者同时输入，海产品β=0.476（p=0.052）、乳制品β=0.478（p=0.043）相似，蛋类β=0.106（p=0.657）；VIF为1.03–1.07，两两Spearman相关0.045–0.184。不同加权方案下扩展调整偏相关0.196–0.256，均通过Benjamini–Hochberg校正；等权和碘含量加权略大于主指数。加入总动物蛋白供应后碘指数关联基本不变（0.203，q=0.032）。碘贫乏动物源食物指数未调整相关最高（ρ=0.309），但调整后不显著（0.102，q=0.198）；总动物产品供应在加入动物蛋白后也不显著（0.024，q=0.961）。总动物蛋白供应本身在扩展调整下保留弱关联（0.176，q=0.035）。
3.6 发展通路对海产品–发病率关联的贡献：描述性路径分解显示，海产品–发病率总关联c=0.1149，HDI通路成分a×b=0.0576，占50.2%（95% bootstrap CI 16%–90%），残差直接项c′=0.0573。该分解为横断面生态相关分解，不是因果中介分析。
3.7 次要分析：死亡率和检测差异：死亡率分析仅用于评估发病率模式是否可归因于检测差异。HDI与发病率（ρ=0.912）和死亡率（ρ=0.778）均为最强相关，膳食变量对两结局排序相似；但与死亡率/发病率比的关联接近零或负（HDI ρ=0.053；海产品ρ=0.065）。该比值对检测强度相对不敏感，提示所描述的生态相关主要作用于病例检测而非病例致死。
3.8 次要和探索分析：二分类敏感性分析中，Extra Trees在中位数分割处AUC=0.932（95% CI [0.893, 0.964]），随机森林在上四分位阈值AUC=0.985；作者强调阈值越分开，偏态连续尺度上的对比越容易，不应解读为临床效用。其他PCA、K-means、部分依赖、贡献、滞后、残差诊断和留一区域验证均未支持超出3.2–3.6的额外结论。

讨论部分总结：作者报告四个主要发现：最佳回归模型折外R²=0.613且集成优势小；预测准确性由社会经济而非膳食承载；海产品、乳制品、碘丰富食物可获得性指数、动物/植物蛋白比和软体动物在调整HDI、HDI子指数、肥胖和区域后仍与发病率正相关，植物蛋白在多重性控制后无关联；约一半海产品–发病率相关沿HDI通路，区域留出显示模型可迁移国家排序而非水平。与既往研究比较时，Abdul Rahman et al.报告的结直肠癌膳食预测准确率高于0.90、Guo et al.报告的乳腺癌AUC 0.78–0.86，但结局、预测因子和分析单位不同，不宜直接比较；本研究的分类AUC也不应与个体水平AUC比较。碘丰富食物组关联最稳健，与个体水平碘摄入证据不一致，但本分析表明其并非由发展混杂和未校正多重性伪影产生。植物蛋白方向为负但未通过校正，作为零结果报告。软体动物因碘含量高且调整后保留关联而值得个体水平设计检验。DynaTab与最强传统模型统计相当，不改变变量块结论。路径分解量化的HDI通路与检测通路一致，但残差项不建立因果。碘丰富食物可获得性指数测量国家食物组可获得性，不是碘摄入、碘状态或个体碘暴露；与碘暴露存在三个差距：食物平衡表描述供应而非消费；食物碘含量因生产、土壤水、饲料、加工和乳制品消毒剂变化；盐碘化是多数国家人群碘摄入最大决定因素且FAOSTAT未测量。方法学优势包括四开放数据库协调、社会经济块从UNDP原始来源提取并验证、全部模型构建嵌套、国家重采样CI、显式量化膳食增量、留一区域验证、双重多重性校正、主要暴露构建逐组分检验和碘贫乏负对照、完整流程释放。局限包括生态设计不能转移至个体；FAOSTAT供应非摄入；GLOBOCAN部分国家为模型估计且误差与发展相关；残余诊断强度混杂无法由HDI、子指数和区域充分解决；无国家甲状腺超声利用、细针穿刺率和筛查政策数据；无碘特异营养数据且不能校正盐碘化；暴露窗与结局窗不匹配；滞后分析高度自相关；预测因子共线性使重要性排名不稳定；两法属海外集体HDI在训练折内插补，调整分析用161国；163国功效有限，区域留出某区仅10国，路径分解区间宽；无外部国家层面验证。公共卫生与未来研究意义：负面方法学意义是生态ML研究若无可比社会经济基线、无泄漏验证和多重性控制，可能将发展效应误归膳食；正面意义是碘丰富动物源食物组关联在调整、多重性校正、指数构建变化和碘贫乏对照后仍保留，值得用具有验证膳食评估和实测尿碘的队列、国家甲状腺影像利用和盐碘化覆盖、孟德尔随机化、TCGA-THCA基因组数据以及纵向面板模型检验。当前发现仍为生态相关，不应转化为个体膳食建议。

研究结论（第5节）翻译：在交叉验证折内进行特征选择、插补、缩放和调参的情况下，基于国家食物供应和社会经济数据构建的机器学习模型解释了甲状腺癌发病率国家间变异的中等份额，该结局为预设主要结局（最佳合并折外R²=0.613，95% CI [0.510, 0.726]；Spearman ρ=0.901），集成仅相对正则化线性模型有小幅优势。块状分析将准确性定位在发展指标而非膳食：9个社会经济变量单独达到R²=0.609，加入140个膳食变量后R²变化在所有测试模型家族中均与零不可区分。因此，本研究的膳食发现基于关联而非预测，并且这些关联成立：海产品供应、乳制品供应、碘丰富食物可获得性指数、动物/植物蛋白比和软体动物在调整HDI、其三个子指数、肥胖患病率和区域固定效应后，并在所有比较经Benjamini–Hochberg校正后，仍与发病率保持正偏相关；植物蛋白在多重性控制后无关联。敏感性分析显示，指数关联由海产品和乳制品可获得性承载，对复合指数加权方式不敏感，在调整总动物蛋白供应后仍存在，且未被碘贫乏动物源食物重现；但它是与碘丰富食物组可获得性的关联，而非与实测碘摄入的关联。海产品–发病率相关约一半沿发展通路（50.2%，95% CI 16–90%），模型在留出区域中迁移国家排序优于迁移水平，次要死亡率分析与检测差异具有实质贡献一致。本工作的贡献是：以无泄漏、多重性控制方式量化国家发展在生态膳食–甲状腺癌模式中的主导程度，提供一个经此审视仍保留的膳食信号，并释放完整流程以供重复、扩展或反驳。