肾精亏虚、痰瘀阻窍与热毒阻络证型同阿尔茨海默病（AD）疾病严重程度的横断面关联：一项探索性研究

《Frontiers in Aging Neuroscience》：Cross-sectional associations of Kidney deficiency, Phlegm-stasis, and Heat-toxin syndrome patterns with disease severity in Alzheimer’s disease: an exploratory study

　　

背景：当前阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）诊断缺乏与中医学（Traditional Chinese Medicine，TCM）辨证框架的整合，难以充分捕捉该病的临床异质性和多维性质。方法：该横断面研究分析了236例AD患者，按临床痴呆评定量表（Clinical Dementia Rating，CDR）分层为早期（n = 127）、中度（n = 66）和重度（n = 43）组。使用SHA-03-W1诊断仪和Tian Jinzhou量表，将患者分为三种TCM证型：肾精亏虚（n = 87）、痰瘀阻窍（n = 93）和热毒阻络（n = 56）。收集数据包括人口学资料、认知评分（简明精神状态检查[Mini-Mental State Examination，MMSE]、蒙特利尔认知评估[Montreal Cognitive Assessment，MoCA]）、日常生活活动能力（activities of daily living，ADL）和血浆生物标志物（胶质纤维酸性蛋白[glial fibrillary acidic protein，GFAP]、神经丝轻链[neurofilament light chain，NfL]、p-tau₁₈₁、p-tau₂₁₇、Aβ_42/40）。统计分析包括组间比较（卡方检验和Kruskal-Wallis检验）、痴呆严重程度/TCM证型与临床指标之间的Spearman相关分析、用于考察与疾病严重程度相关因素的logistic回归，以及在该开发样本中描述判别性能的探索性受试者工作特征曲线（receiver operating characteristic，ROC）分析。结果：在三个CDR定义的严重程度组（n = 236）中，MMSE、MoCA、ADL和估计症状持续时间存在显著差异（p < 0.05，q < 0.05）。痴呆严重程度与MMSE（r = ?0.779）、MoCA（r = ?0.785）和ADL（r = 0.742）强相关（p < 0.001），与估计症状持续时间仅弱相关（r = 0.384，p < 0.001）。TCM证型分布在不同严重程度阶段存在差异：肾精亏虚在早期组最常见（48%），痰瘀在中度组最常见（54.5%），热毒在重度组最常见（60.5%）。在多变量多项logistic回归中（参照：早期AD），MMSE和ADL评分与AD严重程度相关（MMSE：中度 vs. 早期，OR = 0.844，95% CI 0.774–0.921；重度 vs. 早期，OR = 0.485，95% CI 0.351–0.671；ADL：中度 vs. 早期，OR = 1.128，95% CI 1.065–1.196；重度 vs. 早期，OR = 1.280，95% CI 1.150–1.425；均p < 0.001）。在TCM证候要素中，热毒与中度和重度AD均相关（中度 vs. 早期：OR = 1.177，95% CI 1.046–1.324，p = 0.007；重度 vs. 早期：OR = 1.498，95% CI 1.205–1.861，p < 0.001），痰瘀仅与中度AD相关（OR = 1.198，95% CI 1.079–1.329，p = 0.001）。在探索性ROC分析中，单一指标对热毒证显示出中等判别性能，CDR（AUC = 0.709）> ADL（AUC = 0.690）> MMSE（AUC = 0.683），而肾虚（≤0.633）和痰瘀（≤0.581）的AUC接近机会水平。在排除CDR 0.5参与者的敏感性分析中（n = 186），认知、功能和热毒关联基本未变，但痰瘀评分与中度和重度AD均相关，效应量相当（中度 vs. 早期：OR = 1.26，95% CI 1.12–1.42，p < 0.001；重度 vs. 早期：OR = 1.25，95% CI 1.02–1.54，p = 0.032），表明其仅限中度AD的结论不稳健。讨论：在该横断面单中心样本中，TCM证型分布和评分在并发的CDR定义严重程度组间存在差异，肾精亏虚在早期AD中占优（48.0%），痰瘀在中度AD中占优（54.5%），热毒在重度AD中占优（60.5%）。热毒评分与更严重的并发认知和功能损害相关，而血浆生物标志物显示出有限且不一致的关联。这些发现不能确立时间性证候转变或在该开发样本之外的经过验证的诊断效用，但为未来前瞻性研究提供了假设生成证据。

研究背景方面，阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）仍是诊断和治疗研究中的重大挑战。当前以NIA-AA标准为核心的国际框架主要聚焦脑内Aβ、tau病理和神经退行性生物标志物。近年来，基于单分子阵列（single-molecule array，Simoa）的血浆p-tau₂₁₇、胶质纤维酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP）等检测提高了低丰度外周血标志物检测的敏感性和可靠性，为早期诊断和疾病监测提供了新途径。然而，这些生物标志物尚未充分阐明AD的临床异质性，单独依靠西医生物医学指标似乎不足以捕捉疾病全貌。中医学（Traditional Chinese Medicine，TCM）将AD归入“痴呆”“健忘”等范畴，形成“肾虚为本、痰瘀为标、毒损脑络为病理后果”的理论框架。既往研究组曾观察轻度认知障碍（mild cognitive impairment，MCI）和AD等人群中TCM证型分布，发现AD患者证型频率以降序为肾精亏虚、痰浊阻窍、瘀血阻络、热毒内盛、肠滞浊留。但较少研究尝试构建整合中西医优势的诊断或评估框架，且“肾虚→痰瘀→毒损”证型序列与AD严重程度的关系尚未被充分研究。因此，研究人员开展该横断面研究，以西医临床认知量表（MMSE、MoCA、ADL、CDR）定义疾病阶段，以SHA-03-W1四诊仪量化的TCM证型为另一维度，探讨TCM证型与AD严重程度的并发关联，并刻画TCM证候要素在不同严重程度中的权重变化，为上述假设提供横断面经验证据。

研究人员收集了上海精神卫生中心2025年2月至8月诊断为AD的住院和门诊患者，共236例。按CDR分为早期、中度和重度AD；依据Tian Jinzhou教授痴呆辨证量表及SHA-03-W1四诊仪结果，将患者分为肾精亏虚、痰瘀阻窍和热毒阻络三种TCM证型。研究结论显示，在单中心横断面样本中，TCM证型分布和评分与并发的CDR定义严重程度组存在差异；热毒评分与更严重的并发认知和功能损害相关；血浆生物标志物关联有限且不一致。该研究不能确立时间性证候转变或诊断效用，但为未来前瞻性研究提供了假设生成证据，具有推动中西医整合评估框架探索的意义。

主要关键技术方法概括为：样本队列来源于上海精神卫生中心2025年2月至8月AD患者，包括住院和门诊个体；AD诊断采用2011年NIA-AA很可能AD标准；以CDR分层为早期（CDR = 0.5–1.0）、中度（CDR = 2.0）和重度（CDR = 3.0）；采用Tian Jinzhou痴呆辨证量表，证候诊断总分≥7分，并按7–14分、15–22分、23–30分划分证候轻、中、重度；使用SHA-03-W1四诊仪采集舌、面、脉并进行量化分析；认知与功能评估采用MMSE、MoCA、ADL及估计症状持续时间；血浆GFAP、NfL、p-tau₁₈₁、p-tau₂₁₇、Aβ_1–40、Aβ_1–42采用Simoa/AST-Dx90平台检测；统计分析使用SPSS 25.0和R 4.4.2，包括卡方检验、Kruskal-Wallis检验、Spearman相关、多项logistic回归和ROC分析，并以Benjamini-Hochberg法控制错误发现率（false discovery rate，FDR）。

研究结果如下。3.1 早期、中度、重度AD患者临床资料分析：3.1.1 三组一般资料比较显示，MMSE、MoCA、ADL和估计症状持续时间在早期、中度和重度AD组间差异显著（p < 0.05，q < 0.05）；年龄、教育年限、抑郁、性别、吸烟、饮酒、高血压、心脏病、高脂血症和痴呆家族史无显著差异。排除CDR = 0.5参与者后，早期（n = 77）、中度（n = 66）和重度（n = 43）组间MMSE、MoCA、ADL和估计症状持续时间仍显著差异。3.1.2 外周血生物标志物比较显示，未校正GFAP浓度在重度组较高（p = 0.025），但未通过多重比较校正（q = 0.060）；NfL、p-tau₁₈₁、p-tau₂₁₇和Aβ_42/40无显著差异。排除CDR = 0.5后，GFAP（p = 0.015，q = 0.061）、NfL（p = 0.037，q = 0.106）等亦未通过FDR校正。3.1.3 痴呆严重程度与差异指标相关分析显示，痴呆严重程度与MMSE（r = ?0.779）、MoCA（r = ?0.785）强负相关，与ADL（r = 0.742）强正相关，与估计症状持续时间弱正相关（r = 0.384），与GFAP弱正相关（r = 0.175，p = 0.007）。排除CDR = 0.5后结果相似。

3.2 TCM证型在早期、中度、重度AD组中的分布模式：3.2.1 三组TCM证型分布频率和特征比较显示，早期AD中证型频率为肾精亏虚 > 痰瘀阻窍 > 热毒阻络，其中肾精亏虚最常见（48.0%），但与痰瘀阻窍（36.2%）无显著差异，二者均显著高于热毒阻络（15.7%）；中度AD中痰瘀阻窍最常见（54.5%），显著高于热毒阻络（15.2%），肾精亏虚（30.3%）居中且与二者无显著差异；重度AD中热毒阻络最常见（60.5%），高于肾精亏虚（14.0%）和痰瘀阻窍（25.6%），后二者无显著差异。3.2.2 三组TCM证候积分比较显示，早期AD与中度AD相比，肾精亏虚积分无显著差异，痰瘀阻窍和热毒阻络积分差异显著（p < 0.01）；重度AD组与早期、中度组相比，肾精亏虚、痰瘀阻窍和热毒阻络积分均差异显著（p < 0.01）。热毒积分随严重程度增加而升高，痰瘀积分在中度组达到峰值后于重度组下降，肾精亏虚积分仅在重度阶段显著下降。

3.3 不同TCM证型患者临床资料分析：3.3.1 三组一般特征比较显示，肾精亏虚、痰瘀阻窍和热毒阻络证型间估计症状持续时间、MMSE、MoCA、ADL和CDR差异显著（p < 0.05）；年龄、教育、抑郁、心脏病、痴呆家族史、性别、吸烟、饮酒、高血压、糖尿病和高脂血症无显著差异。排除CDR = 0.5后，三种TCM证型组在基线变量上经FDR校正均无显著差异。3.3.2 外周血生物标志物比较显示，三种TCM证型间p-tau₂₁₇水平名义上差异显著（p < 0.05），但未通过多重比较校正（q > 0.05）；GFAP、NfL、p-tau₁₈₁和Aβ_42/40无显著差异。排除CDR = 0.5后，各血浆标志物在三种TCM证型间均无显著差异。3.3.3 不同TCM证型与差异指标相关分析显示，肾虚和痰瘀与MMSE、MoCA、ADL、估计症状持续时间或CDR无显著相关；热毒与MMSE和MoCA显著负相关（r = ?0.376和?0.369，p < 0.01），与ADL和CDR显著正相关（r = 0.271和0.346，p < 0.05）。

3.4 早期、中度、重度AD患者疾病严重程度相关因素logistic回归分析：以早期AD为参照的多变量多项logistic回归显示，MMSE评分越高，进入更严重阶段的可能性越低（中度 vs. 早期：OR = 0.844，95% CI 0.774–0.921，p < 0.001；重度 vs. 早期：OR = 0.485，95% CI 0.351–0.671，p < 0.001），重度组关联更强；ADL评分与AD严重程度正相关（中度 vs. 早期：OR = 1.128，95% CI 1.065–1.196，p < 0.001；重度 vs. 早期：OR = 1.280，95% CI 1.150–1.425，p < 0.001）。在TCM证候要素中，痰浊与中度AD显著相关（OR = 1.198，95% CI 1.079–1.329，p = 0.001），与重度AD呈一致但非显著趋势（OR = 1.200，95% CI 0.983–1.464，p = 0.073）；热毒与中度和重度AD均显著相关，重度组效应更强（中度：OR = 1.177，95% CI 1.046–1.324，p = 0.007；重度：OR = 1.498，95% CI 1.205–1.861，p < 0.001）；肾虚与两个比较均不显著，GFAP和估计症状持续时间亦不显著。排除CDR = 0.5后，痰瘀与中度和重度AD均显著相关，效应量相当（中度：OR = 1.26，95% CI 1.12–1.42，p < 0.001；重度：OR = 1.25，95% CI 1.02–1.54，p = 0.032）；热毒仍与中度和重度AD显著相关，重度组更强（中度：OR = 1.20，95% CI 1.06–1.35，p = 0.004；重度：OR = 1.50，95% CI 1.22–1.84，p < 0.001）；肾虚仍不显著。

3.5 探索性判别性能ROC曲线分析：3.5.1 相关指标对不同TCM证型的判别性能显示，单指标对热毒证的判别性能有限，CDR最高（AUC = 0.709，95% CI 0.630–0.787），其次ADL（AUC = 0.690，95% CI 0.608–0.772），MMSE为AUC = 0.683，估计症状持续时间为AUC = 0.647；对肾精亏虚，各指标AUC ≤0.633；对痰瘀阻窍，各指标AUC ≤0.581，接近机会水平。这些估计来自单一开发样本，无外部验证，应视为探索性。

讨论部分总结：AD诊断和治疗仍是重大挑战，NIA-AA框架主要聚焦Aβ、tau和神经退行性生物标志物；Simoa检测p-tau₂₁₇和GFAP等血浆标志物取得进展，但未完全阐明AD临床异质性。TCM以“肾虚为本、痰瘀为标、毒损脑络”为框架。该研究将TCM辨证（肾虚、痰瘀、热毒）与常规认知评估（MMSE、MoCA、ADL）及CDR分期整合，探索疾病严重程度与TCM证型的并发关联。分析236例AD患者发现，不同严重程度组间MMSE、MoCA、ADL和估计症状持续时间显著差异，年龄、教育、性别和病史无显著关联；MMSE和MoCA与严重程度强负相关，ADL强正相关，估计症状持续时间弱正相关；血浆标志物中仅GFAP与严重程度弱正相关，NfL、p-tau₁₈₁、p-tau₂₁₇和Aβ_42/40无显著关联。多变量回归中，较低MMSE和较高ADL独立关联更严重AD；热毒在中度和重度AD中均显著，痰瘀在主分析中仅与中度AD显著，肾虚、GFAP和症状持续时间不显著。TCM证型分析显示，肾精亏虚在早期AD占优，痰瘀在中度AD增加，热毒在重度AD占优，符合“肾虚为本、痰瘀为标、毒损脑络”理论；热毒积分随严重程度增加，痰瘀积分中度峰值后下降，肾精亏虚积分仅在重度阶段显著下降。原文提出，肾虚积分早中期无明显变化可能因痰瘀表现掩盖本虚，或证候评分依赖患者症状报告和临床可检查性，而二者随痴呆严重程度下降。相关分析中热毒与较差认知和功能相关，肾虚和痰瘀不显著；p-tau₂₁₇在热毒组名义升高但未通过FDR校正，提示可能在中重度AD谱中判别价值有限。排除CDR 0.5后，认知、功能和热毒关联基本稳健；痰瘀仅限中度AD的结论不稳健，三证型临床测量差异也部分由最轻参与者驱动。ROC分析为探索性，单指标对热毒证判别有限，对肾虚和痰瘀接近机会水平，需多中心独立验证。

研究结论翻译：总之，在本单中心样本中，研究人员观察到TCM证型分布和积分在并发的CDR定义严重程度分组间存在差异。热毒积分与更严重的并发认知和功能损害相关，而血浆生物标志物显示出有限且不一致的关联。这些发现不能确立时间性证候转变、进展风险或在该开发样本之外的经过验证的诊断效用，但为未来前瞻性研究提供了假设生成证据。