儿童急性坏死性脑病的呼吸道病毒触发因素：风险、临床表型与结局的系统评价及Meta分析

《Frontiers in Neurology》：Respiratory viral triggers and pediatric acute necrotizing encephalopathy: a systematic review and meta-analysis of risk, clinical phenotype, and outcomes

　　

急性坏死性脑病（acute necrotizing encephalopathy, ANE）是一种罕见但严重的儿童神经系统疾病，以快速神经功能恶化和神经影像学上典型双侧丘脑病变为特征。越来越多的证据表明，呼吸道病毒感染，尤其是流感病毒和严重急性呼吸综合征冠状病毒2型（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2, SARS-CoV-2），在触发ANE中起重要作用。然而，由于该病罕见，临床证据仍较零散。本研究旨在系统整合当前关于儿童ANE的呼吸道病毒触发因素、临床表现、神经影像学特征、治疗策略及结局的证据。

研究人员遵循PRISMA 2020指南进行系统综述和Meta分析。系统检索PubMed/MEDLINE、Scopus、Web of Science和Embase数据库，纳入2015年1月1日至2026年3月31日发表的、涉及诊断为ANE合并呼吸道病毒感染的儿童患者（<18岁）的研究。纳入具有可提取临床数据的观察性研究、病例系列和病例报告。采用合并描述性分析总结人口学特征、病毒触发因素、临床特征、神经影像学发现、治疗干预及结局。

共纳入15项研究，包含138例儿童ANE病例。大多数患者既往身体健康，主要为幼儿期儿童。最常见的病毒触发因素为流感病毒（46.0%）和SARS-CoV-2（42.3%），占病例总数近90%。临床上，发热（93.4%）、意识改变（94.9%）和惊厥（68.6%）为最常见表现。神经影像学一致显示双侧丘脑病变（94.2%），常伴有脑干（33.6%）或基底节受累（28.5%）。治疗常用糖皮质激素（75.9%）和静脉注射免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin, IVIG）（51.8%），部分患者接受靶向免疫调节治疗如托珠单抗（tocilizumab）。尽管积极治疗，死亡率仍较高，138例报告病例中有54例死亡（39.1%）。随机效应合并死亡率为39.1%（95%置信区间[confidence interval, CI]：29.8–49.8%）。

呼吸道病毒感染（尤其是流感病毒和SARS-CoV-2）是儿童ANE的主要触发因素。该病以快速神经功能恶化和特征性双侧丘脑病变为特点，并伴随较高死亡率和长期神经系统疾病。未来需要进一步开展多中心前瞻性研究来阐明免疫发病机制并建立标准化治疗策略，以改善患者结局。

1 Introduction

急性坏死性脑病（acute necrotizing encephalopathy, ANE）是一种罕见但严重的儿童神经系统疾病，表现为发热性疾病后快速进展的脑病、惊厥、意识障碍甚至昏迷，神经影像学以双侧对称性丘脑病变为特征。该病最初在东亚地区报道，现已见于全球，可视为病毒感染后的一种危及生命的并发症。现有证据提示呼吸道病毒感染是常见的诱发因素，尤其是季节性流感病毒及新近报道的严重急性呼吸综合征冠状病毒2型（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2, SARS-CoV-2）。其发病机制可能涉及全身炎症反应过度或细胞因子风暴，导致血脑屏障破坏、脑水肿和脑组织坏死。预后差异大，死亡率高，存活者常遗留神经功能障碍。既往研究提示影像学受累范围、炎症标志物及宿主遗传因素（如RANBP2基因突变）可能与病情严重程度相关，但现有证据主要来自小样本研究，系统性的综合证据缺乏。

2 Methods

本系统综述按照PRISMA 2020指南进行。检索PubMed/MEDLINE、Scopus、Web of Science和Embase数据库，时间限定为2015年1月1日至2026年3月31日，仅纳入英文文献。纳入标准为儿童（<18岁）合并呼吸道病毒感染的ANE患者，诊断需符合Mizuguchi标准；研究类型包括观察性队列、病例系列和病例报告，且须提供可提取的临床数据。排除动物实验、综述、会议摘要、成人研究及缺乏必要临床资料的研究。数据提取采用标准化表格，质量评估采用相应的Joanna Briggs Institute（JBI）清单。统计分析时计算合并比例，使用随机效应模型（限制最大似然法[restricted maximum-likelihood, REML]估计τ²）并以logit变换进行合并；通过I²统计量评估异质性，对死亡率进行剔除个案报告的敏感性分析。

3 Results

3.1 Study selection

初始检索获得312条记录，去重后剩余234篇，经标题和摘要筛选后42篇进入全文评估，最终纳入15项研究，共138例儿童ANE病例。

3.2 Characteristics of included studies

纳入研究发表于2020至2025年，包含回顾性队列、多中心病例系列和个案报告。地域覆盖亚洲、北美和欧洲，其中部分研究来自中国及东亚地区；各研究样本量差异较大，从单例报告到多中心41例不等。

3.3 Methodological quality and risk of bias

纳入研究的质量参差不齐，主要偏倚来源包括潜在的选择偏倚、混杂因素控制有限、样本量小以及临床和结局报告不完整。个案报告和极小样本病例系列尤其容易受选择和发表偏倚影响。

3.4 Demographic characteristics

138例患者年龄范围为9个月至17岁，以幼儿期（≤6岁）为主；女性74例（54.0%），男性63例（46.0%）。约76%的患者既往健康，少数存在基础疾病；RANBP2基因突变可见于个别复发性病例，但总体发生率<5%。

3.5 Respiratory viral triggers

流感病毒是最常见的触发病原，共63例（45.7%）；SARS-CoV-2共58例（42.0%）；另有17例（12.3%）为未明确病原的呼吸道病毒感染。流感病毒以甲型为主，乙型较少；合计流感和SARS-CoV-2，二者约占全部报告病例的90%。

3.6 Clinical presentation

几乎全部患者均有发热（92.8%），意识改变或脑病极常见（94.9%），惊厥见于68.6%的患者。部分患者出现惊厥持续状态（28.8%）、呕吐（42.3%）、循环休克（16.8%）及需要机械通气的呼吸衰竭（36.1%），提示重症系统性受累。

3.7 Neuroimaging findings

磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）显示双侧丘脑病变为最具特征性的表现，见于94.9%的病例。其他受累部位包括脑干（33.6%）、基底节（28.5%）、小脑（17.5%），并可见出血性病变（15.3%）及弥漫性脑半球受累（14.4%）。

3.8 Therapeutic interventions

治疗以糖皮质激素（76.5%）和静脉注射免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin, IVIG）（52.2%）最常用。部分患者接受托珠单抗（tocilizumab）或血浆置换（plasma exchange, PLEX）作为附加免疫调节策略。重症监护病房（intensive care unit, ICU）入住率约68.7%，机械通气率约36.1%。需要指出，这些数据反映临床实践模式而非疗效证据。

3.9 Mortality and neurological outcomes

138例中有54例死亡，粗死亡率39.1%；随机效应模型合并死亡率为39.1%（95%置信区间[confidence interval, CI]：29.8–49.8%）。在82例存活者中，20.4%获得良好神经恢复，40.6%遗留中重度神经后遗症。剔除个案报告后的敏感性分析显示粗死亡率为39.4%，与总体结果相近。

4 Discussion

本系统综述证实流感病毒和SARS-CoV-2是儿童ANE最主要报告的呼吸道触发病毒。临床表型表现为发热呼吸道疾病后突然出现脑病或惊厥，影像学以双侧丘脑病变为核心，这种模式有助于早期识别。尽管糖皮质激素、IVIG及托珠单抗等免疫调节治疗广泛使用，但现有观察性证据无法确证其相对疗效，仅能描述治疗频率。脑干受累、深度意识障碍、循环休克及炎症标志物升高可能提示预后不良。RANBP2突变虽少见，但为易感因素之一。局限性包括纳入研究多为回顾性、选择偏倚和发表偏倚风险、报告异质性以及缺少标准化治疗方案，因此合并估计值应视为报告病例的描述性总结而非人群发生率。

5 Conclusion

呼吸道病毒相关的儿童ANE具有一致的临床影像模式，流感和SARS-CoV-2是主要触发因素。当患儿在发热呼吸道感染后出现快速神经恶化及双侧丘脑病变时，应高度警惕ANE，并尽早进行神经影像评估、神经功能监测和重症支持治疗。然而，现有证据不足以支持任何特定免疫调节治疗具有明确优势，未来需要采用标准化诊断和结局指标的多中心前瞻性研究，以制定循证治疗策略并改善生存及长期神经预后。