维生素B12缺乏症流行病学趋势与危险因素：印度高负担、全球差异及五十年证据整合

《Frontiers in Nutrition》：Vitamin B12 deficiency: epidemiological trends and risk factors

　　

维生素B₁₂（cobalamin，钴胺素）只能从动物性食物来源获得，并对DNA合成、造血和髓鞘形成等多种功能至关重要。其是全球最常见的微量营养素缺乏之一。由于研究使用的生物标志物（总血清/血浆B₁₂、全反钴胺素（holotranscobalamin，holoTC）或甲基丙二酸（methylmalonic acid，MMA））和诊断截断值不同，且全国性、纵向可比数据仍有限，全球负担的准确估计仍难以确定。本叙述性综述（narrative review）按照第1.1节所述明确的文献检索与筛选策略进行——综合维生素B₁₂缺乏症的当前流行病学，比较印度与其他国家的经验，并考察过去50年报告患病率如何变化。汇总荟萃分析（pooled meta-analytic）估计表明，约50%印度人群受维生素B₁₂缺乏症影响，位居全球报告最高之列。报告患病率在整个生命历程中升高，在学龄前儿童、学龄儿童、青少年、成人和老年人中分别约为14%、17%、31%、48%和62%，印度内部存在显著地区异质性（第2.8节）。孕妇患病率报告范围为40%至70%。最一致报告的相关因素为膳食模式（素食主义）、低社会经济地位、年龄增长和女性；由于基础研究主要为横断面研究，这些应解读为关联而非已确立的因果路径。从20世纪70年代至今，每个评估时期报告患病率均保持高位，尽管该模式是由独立横断面研究重建，而非单一纵向队列（第4节）。研究人员得出结论，需要改进且协调统一的诊断标准、针对性筛查，并重新考虑当前食品强化标准，同时注意到印度强化扩大规模仍面临实施与证据挑战（第5节）。

1 Introduction（引言）：维生素B₁₂为水溶性维生素，仅由微生物合成，主要来自红肉、鱼、蛋、奶等动物性食物。其作为甲硫氨酸合酶（methionine synthase）和甲基丙二酰辅酶A变位酶（methylmalonyl-CoA mutase）辅因子，参与DNA合成、红细胞生成和髓鞘维护。缺乏可致巨幼细胞性贫血（megaloblastic anemia）、舌炎、周围神经病、亚急性联合变性及认知障碍；妊娠期低母体B₁₂与神经管缺陷、不良出生结局及子代长期代谢风险相关。病因包括膳食摄入不足和吸收不良（萎缩性胃炎、恶性贫血、胃肠道感染、胃肠手术），后者随年龄增加；印度以膳食不足最常见。生物标志物包括总血清/血浆B₁₂、全反钴胺素（holotranscobalamin，holoTC）、甲基丙二酸（methylmalonic acid，MMA）和同型半胱氨酸；总血清B₁₂常不能准确反映组织缺乏，功能指标更准确，标志物和截断值差异是研究不一致主要来源。综述旨在整合印度证据并与全球比较。

1.1 Review methodology（综述方法）：该文为叙述性综述（narrative review），未注册前瞻性方案，遵循SANRA（Scale for the Assessment of Narrative Review Articles）透明报告建议。检索PubMed/MEDLINE、Scopus、Google Scholar，1966年1月至2026年7月英文文献，关键词包括 vitamin B₁₂、cobalamin、deficiency、prevalence、epidemiology、India、pregnancy、vegetarian 及国家地区名。优先系统综述、荟萃分析、全国代表性调查（CNNS，Comprehensive National Nutrition Survey）和大型多中心研究；缺乏亚组全国数据时补充医院与社区队列，并滚雪球检索。纳入报告经生化定义B₁₂缺乏患病率的人研究，排除病例报告、非英文和未指定阈值者。未采用PRISMA流程图，依赖作者对相关性、代表性和方法学质量的判断。

2 Epidemiological data in India（印度流行病学数据）：印度是全球B₁₂缺乏负担最高国家之一。26项研究荟萃分析总体约53%（95% CI（confidence interval，置信区间）41%?64%）；20项研究（n=18,750）汇总约51%（95% CI 44%?57%），集中于女性、素食者、青少年和孕妇。以谷物为主的乳素食、动物性食物消费低、贫困和公共卫生优先度有限是主要解释。

2.1 Children（儿童）：CNNS（2016–2018）显示，WHO（World Health Organization）标准下学龄前1–4岁缺乏率13.8%（95% CI 11.7–16.2），学龄5–9岁17.3%（95% CI 15.4–19.3），男女差异小；小型队列和医院研究报告差异较大，归因于当地膳食和传染病负担。

2.2 Adolescent girls and boys（青少年）：CNNS显示10–19岁青少年31.0%（95% CI 28.7–33.5）缺乏，约为学龄期两倍；0–17岁汇总估计57%但研究少、置信区间宽。健康在校青少年横断面约32%缺乏，男孩多于女孩，农村多于城市。

2.3 Adult men and women（成年男女）：成人>18岁汇总患病率48%（95% CI 35–62%）；有研究健康成人高达78.5%，取决于血清截断值。Pune研究测量钴胺素、同型半胱氨酸和MMA，显示生化缺乏高发。北印度临床成人约47%。大型多中心>15,000无症状成人研究以211 pg/mL为截断值，总体24.2%，年龄增长和女性为风险因素；较低值反映较高截断值和富裕自选样本。部分队列中健康女性B₁₂较高、缺乏率较低。

2.4 Elderly men and women（老年男女）：老年人因营养差和年龄相关吸收下降（萎缩性胃炎、胃酸减少、H. pylori感染）风险升高。印度成人及老年综述报告老年缺乏61.7%，截断值不一。城市健康老年人总B₁₂缺乏男性22%、女性9.5%。医院病例随年龄增加，50–65岁达峰。国际老年缺乏10%–15%，部分国家31%，仍低于印度。

2.5 Pregnant and lactating women（孕妇和哺乳妇女）：46项研究显示印度孕妇和哺乳妇女缺乏率40%–70%，荟萃分析孕妇约67%。国际研究也显示孕期B₁₂不足常见并与低出生体重相关。印度队列中低母体B₁₂伴充足至高水平叶酸与神经管缺陷、复发性流产、妊娠糖尿病、子痫前期、胎儿生长受限及子代不良代谢和认知结局相关；观察性数据应解读为关联。低母体储备降低母乳B₁₂，纯母乳婴儿风险高；当前产前政策仅补铁和叶酸，不补B₁₂。

2.6 Diet（lacto-vegetarian and mixed）（膳食：乳素食与混合膳食）：膳食是印度B₁₂状况最重要决定因素。乳素食者钴胺素显著低于混合膳食者。健康年轻素食成人约50%血清B₁₂低于缺乏阈值，70%男性和50%女性holoTC低，约92%男性和50%女性高同型半胱氨酸血症，显示同一队列不同标志物估计差异大。乳素食者缺乏率较非素食者高数倍，膳食不足而非恶性贫血是主因；乳制品、肉类多样化和强化可改善B₁₂。

2.7 Rural and urban populations（农村和城市人群）：Pune研究比较中年男性农村、贫民窟和中产城市，三地均见低B₁₂和高同型半胱氨酸，农村和贫民窟更差。青少年农村缺乏率高于城市。北印度小三级镇研究缺乏率高于城市内分泌诊所患者，提示社会经济和就医行为可改变城乡梯度。汇总分析城乡差异不一致；膳食摄入和社会经济地位似比地理环境更重要。

2.8 Regional heterogeneity within India（印度地区异质性）：CNNS中印度中部地区儿科各年龄组缺乏率最高：学龄前21.0%（95% CI 14.9–28.7）、学龄29.1%（95% CI 24.5–34.2）、青少年42.7%（95% CI 37.4–48.2），均高于全国估计。尽管地区梯度明显，全国层面城乡无一致差异。成人州级数据缺乏，为未来全国监测空白。

3 Global epidemiological data（全球流行病学数据）：高收入且动物性食物充足人群缺乏率较低，中低收入人群因动物性食物稀缺和吸收不良负担高而更受影响。汇编显示德国和英国女性血清B₁₂缺乏（低于130–150 pmol/L）11%–15%，英国老年31%，印度成人49%，肯尼亚儿童40%，尼泊尔孕妇28%，新西兰孕妇20%。

3.1 North America and Europe（北美和欧洲）：成人临床缺乏不常见，约3%–5%，老年10%–15%，英国老年31%；美国和英国青少年约6%。吸收不良原因（恶性贫血、萎缩性胃炎、二甲双胍或质子泵抑制剂所致）仍重要，严格纯素/素食增加膳食因素。恶性贫血在欧洲和非洲裔中仍为巨幼细胞性贫血原因。

3.2 Latin America and the Caribbean（拉丁美洲和加勒比）：系统综述显示低或边缘B₁₂储存高发，许多地区临床或亚临床缺乏>40%；41项研究分析提示墨西哥和中南美高达61%储存不足。动物性食物可及性有限和胃肠道感染高是驱动因素。

3.3 Sub-Saharan Africa（撒哈拉以南非洲）：研究最少，高质量数据最少。全国调查显示育龄女性B₁₂缺乏在马拉维、肯尼亚、埃塞俄比亚分别为54%、35%、15%，加纳较低7%；学校研究接近70%。动物性食物不足、粮食不安全和胃肠/寄生虫感染是主因。

3.4 Asia-Pacific and eastern Mediterranean（亚太和东地中海）：印度次大陆和南亚邻国报告最高，部分系列70%–80%，主要反映以素食和碳水化合物为主膳食。尼泊尔孕妇约28%，不丹和南亚移民也高。东/东南亚鱼和动物食品多者较低，但素食者例外；新西兰约20%女性缺乏。东地中海变异大，动物产品消费低处为区域问题。

4 Trend analysis of the last 50 years and its interpretation（过去50年趋势分析及解释）：重建50年趋势的关键限制是印度乃至全球均无单一纵向全国代表性钴胺素调查。多数估计为不同标志物、截断值和人群的横断面快照，因此该分析是各时期代表性估计的汇编，反映测量患病率和研究关注增长，而非单一内部一致队列。

4.1 Comparability limitations across biomarkers and cut-offs（生物标志物和截断值可比性限制）：总血清/血浆B₁₂阈值从<150 pmol/L到<211 pg/mL，多数研究用总B₁₂而非holoTC或MMA。总B₁₂受近期摄入、妊娠血液稀释和实验室间变异影响。同一健康年轻印度素食者队列中，约50%按总血清B₁₂缺乏，70%男性和50%女性holoTC低，92%男性和50%女性高同型半胱氨酸血症；仅标志物不同即可造成≥20个百分点差异。因此本文估计应视为指示性区间而非可直接互换的点估计，研究间差异至少部分源于方法变异。

4.2 Publication bias and evidence quality（发表偏倚和证据质量）：最大汇总荟萃分析用漏斗图和Egger检验评估小研究/发表偏倚，包括B₁₂在内的六种微量营养素缺乏，未发现显著不对称（p>0.05）。但Egger检验在研究数少时功效有限，老年和哺乳妇女等亚组尤其如此，不能排除选择性强调显著结果。多数原始研究为单中心、医院或社区横断面，虽部分使用NIH（National Institutes of Health）或Joanna Briggs Institute质量评估工具，但正式偏倚风险分级未统一报告。诊断异质性和偏倚评估残余不确定性应缓和强定量解读。

4.3 Interpretation（解释）：三个模式：第一，印度成人/一般人群患病率在每个有数据时期约40%–55%，过去25年无明显下降，尽管国家财富和膳食变化；该结论基于独立横断面研究趋同而非单队列重复测量。第二，流行病学识别扩大，CNNS等测量逐步填补儿童和青少年数据空白。第三，方法学变异，调查间差异（如2024体检24.2% vs 汇总51%–53%）主要由截断点、标志物和抽样框架差异驱动，也可能有真实时间变化。全球B₁₂缺乏日益被视为主要人群膳食问题，不仅见于富裕国家老年恶性贫血，也见于采用更多植物性膳食的低中收入国家。总体为巨大、稳定、未充分解决的慢性负担，需标准化协调监测判断其是否稳定或测量异质性伪影。

5 Summary and conclusion（总结与结论）：B₁₂缺乏是全球最常见微量营养素缺乏之一。印度缺乏率51%–53%，显著高于高收入成人和青少年3%–6%。患病率随生命历程增加：幼儿约14%，青少年31%，成人和老年48%–62%，孕期40%–70%，印度内部地区异质性大。乳素食、谷物为主、动物食品少、低社会经济地位、女性、老年和年龄相关吸收不良是最一致相关因素；因证据多为横断面观察性，应视为关联而非因果。地理模式与动物性食物可及性和吸收不良/传染病负担平行。局限包括诊断异质性和缺乏可靠重复纵向调查；发表偏倚正式评估仅一项汇总分析且未显著，不能推广所有亚组。公共卫生应建立协调诊断标准，理想结合总循环B₁₂与holoTC或MMA；建议对孕妇、哺乳妇女、青少年、老年和严格纯素/素食者筛查；策略包括膳食多样化、食品强化、将B₁₂加入现有产前和青少年补充计划（当前仅铁和叶酸）。印度2018年FSSAI（Food Safety and Standards Authority of India）叶酸和B₁₂强化标准约比WHO推荐低90%，较2016标准降低；扩大障碍包括监管执行不均、依赖开放市场atta自愿强化、磨坊能力和质量保证差异、长期营养结局监测不足。大规模主食强化也引发对证据基础和安全性的关注；修订标准应伴随监测评估。区域数据空白，尤其成人州级监测，应优先纳入未来全国营养调查。总体上，B₁₂缺乏可预防、易治疗，持续忽视主要归因于公共卫生优先度不足。