中国成人HIV感染者接种三价灭活流感疫苗（IIV3）的免疫原性与安全性：与HIV未感染成人的比较研究

《Frontiers in Immunology》：Immunogenicity and safety of trivalent inactivated influenza vaccine in adults living with HIV compared with HIV-uninfected adults: a study from China

　　

目的：评估三价灭活流感疫苗（trivalent inactivated influenza vaccine, IIV3）在年龄≥18岁的HIV感染者成人中的免疫原性与安全性，并为中国该人群流感疫苗接种提供证据。
方法：本单中心、开放标签比较分析来源于一项更大规模的三臂临床研究。本比较分析计划纳入472名接种者，包括236名HIV感染者成人（Group 1）和236名年龄、性别可比的HIV未感染成人（Group 2）。两组参与者均于第0天接种1剂IIV3（0.5 mL）。在接种前和接种后28天采集血样，进行针对A(H1N1)、A(H3N2)和B/Victoria株的血凝抑制（hemagglutination inhibition, HI）抗体检测。免疫原性终点包括血清转换率、血清保护率、几何平均滴度（geometric mean titer, GMT）和几何平均增长（geometric mean increase, GMI）。通过6个月随访监测征集性和非征集性不良事件（adverse events, AEs）及严重不良事件（serious adverse events, SAEs）评估安全性。原试验中一个未接种的HIV感染者成人队列仅用于流感样疾病（influenza-like illness, ILI）的探索性描述分析，不评估疫苗效力。
结果：共入组489名参与者，其中Group 1为237名，Group 2为252名。接种后28天，Group 1与Group 2的A(H1N1)血清转换率无显著差异（91.00% vs. 86.69%，P > 0.05），但A(H3N2)（49.50% vs. 89.52%）和B/Victoria（40.00% vs. 64.52%）显著较低（均P < 0.001）。Group 1的A(H1N1)、A(H3N2)和B/Victoria血清保护率也低于Group 2（分别为94.00% vs. 97.98%、63.50% vs. 97.18%和40.50% vs. 68.55%）。Group 1接种后三种株的GMTs均显著较低（均P < 0.001）。Group 1的A(H1N1) GMI较高，但A(H3N2)和B/Victoria GMI较低（均P < 0.001）。多变量分析显示，调整人口学和临床因素后，HIV感染仍与若干疫苗诱导免疫反应指标独立相关，尤其对A(H3N2)。IIV3总体安全且耐受良好。大多数AEs为轻度，未报告4级不良反应或疫苗相关SAEs。接种后29天至6个月期间，接种和未接种的HIV感染者中均报告少量ILI事件；这些发现为描述性，未用于评估疫苗抗流感效力。
结论：HIV感染者成人在IIV3接种后产生实质性抗体反应，但反应幅度因流感株而异。HIV感染者成人A(H1N1)血清转换高，而A(H3N2)和B/Victoria反应普遍低于HIV未感染成人。多变量调整后，HIV感染仍与若干株特异性结局的疫苗诱导免疫反应降低相关，尤其A(H3N2)关联明显。IIV3安全且耐受良好，支持当前HIV感染者成人流感疫苗接种建议。
临床试验注册：https://www.chictr.org.cn/showprojEN.html?proj=255613，注册号 ChiCTR2500112191。

季节性流感仍是全球重要公共卫生问题，世界卫生组织估计其每年造成约10亿感染、300万至500万重症以及29万至65万流感相关呼吸道死亡。老年人、儿童、孕妇、慢性病患者和免疫抑制人群的流感相关发病和死亡风险较高。尽管广泛使用抗逆转录病毒治疗（antiretroviral therapy, ART），HIV感染者（people living with HIV, PLWH）因持续免疫失调和合并症高发，仍易发生严重流感结局。世界卫生组织和美国CDC均建议PLWH每年接种流感疫苗。既往研究显示，PLWH接种流感疫苗后可产生抗体反应，但疫苗诱导免疫常低于HIV未感染者，并可能受年龄、CD4⁺ T细胞计数、HIV病毒载量、ART状态和基线抗体水平影响；不同流感病毒株间免疫反应也可能不同。中国成人HIV感染者中IIV3免疫原性和安全性的证据仍少，因此研究人员开展本研究。

研究人员开展的是一项单中心、开放标签比较分析，来源于中国杭州一项较大规模三臂临床研究，研究对象为成人HIV感染者和年龄、性别可比的HIV未感染成人。计划纳入472名接种者，实际入组489名，其中Group 1为237名，Group 2为252名；两组均在第0天接种1剂IIV3（0.5 mL），第0天和第28天采血检测针对A(H1N1)、A(H3N2)和B/Victoria的HI抗体，安全性随访6个月。原试验未接种HIV感染者队列仅用于ILI探索性描述分析，不评估疫苗效力。研究结论为：HIV感染者成人接种IIV3后产生实质性抗体反应，但存在明显株间差异；A(H1N1)血清转换高，而A(H3N2)和B/Victoria反应低于HIV未感染者；HIV感染在调整多因素后仍与若干株特异性免疫反应降低独立相关；IIV3安全且耐受良好。该研究为中国成人HIV感染者流感疫苗接种建议提供当代证据，并提示评估该人群疫苗免疫原性时需考虑株特异性差异。

关键技术方法概括：该研究为单中心、开放标签比较分析，样本来源于杭州医学院附属杭州西溪医院及杭州市西湖区三个社区卫生服务中心，纳入年龄≥18岁、一年内未接种流感疫苗且体温<37.3 °C的成人。接种1剂IIV3后，于第0天和第28天采集血样，用HI试验检测A(H1N1)、A(H3N2)、B/Victoria疫苗株抗体，计算血清转换率、血清保护率、GMT和GMI。安全性监测包括接种后30分钟、7天、28天征集性和非征集性AEs，以及6个月SAEs。统计分析使用SAS 9.4进行卡方检验、Fisher精确检验、t检验、多变量logistic回归和线性回归；并构建全局三株反应评分，采用重复测量线性混合效应模型及Python 3.12分析。

研究结果如下。
Study participants（研究参与者）：2024年12月3日至2025年2月27日共入组489名，Group 1为237名，Group 2为252名。安全集分别为237名和251名，全分析集分别为223名和250名，符合方案集分别为200名和248名。两组年龄、性别、民族和总体合并症患病率无显著差异；任何合并症分别为26.00%和24.19%，高血压和糖尿病最常见。
Immunogenicity（免疫原性）：接种后28天，Group 1与Group 2的A(H1N1)血清转换率分别为91.00%和86.69%，无显著差异；A(H3N2)分别为49.50%和89.52%，B/Victoria分别为40.00%和64.52%，均显著较低。血清保护率方面，A(H1N1)为94.00% vs. 97.98%，A(H3N2)为63.50% vs. 97.18%，B/Victoria为40.50% vs. 68.55%。Group 1接种前和接种后GMTs对三种株均较低。GMI对A(H1N1)在Group 1较高，而对A(H3N2)和B/Victoria较低。按基线HI抗体滴度分层后，A(H3N2)的低反应在各层持续存在；A(H1N1)多数组间差异在分层后不显著；B/Victoria差异主要在低基线抗体者中。
Global three-strain humoral response（全局三株体液反应）：全局三株反应评分从第0天至第28天在两组均升高，Group 1由1.14±1.41升至4.77±1.45，Group 2由2.39±1.35升至6.27±1.50。混合效应模型中Time效应显著，Group×Time交互不显著，Group效应显著；第28天模型对比显示Group 1全局评分仍显著较低。第28天三株均达血清保护的比例为Group 1 22.00%、Group 2 66.13%，差异显著。
Factors associated with vaccine-induced immune responses（疫苗诱导免疫反应相关因素）：多变量分析显示，调整人口学、合并症和基线log₂ HI抗体滴度后，HIV感染仍独立关联于若干疫苗诱导免疫反应指标。对A(H3N2)和B/Victoria，HIV感染与较低血清转换和血清保护odds、较低接种后HI滴度和抗体增长相关；对A(H1N1)，HIV感染与较低血清转换odds及较低滴度和增长相关，但与血清保护无关。基线log₂ HI抗体滴度与多数血清保护和接种后滴度正相关，较高基线抗体与较小抗体增长相关。年龄≥50岁与A(H3N2)反应降低、B/Victoria反应较高相关。HIV感染者符合方案集中全部接受ART；近期CD4⁺ T细胞计数中位数为557 cells/μL，199/200名可评估HIV RNA者均<200 copies/mL。探索性分析中，近期CD4⁺ T细胞计数、HIV诊断时间和ART持续时间调整后与疫苗诱导免疫反应无显著关联；基线log₂ HI抗体滴度仍一致相关。
Safety（安全性）：6个月随访期间未报告疫苗相关SAEs。接种后30分钟或7天内，疫苗相关或总体AEs发生率无显著组间差异。至第28天，Group 1疫苗相关AEs和总体AEs更常见。注射部位疼痛是最常见征集性局部AE。接种后7天内疫苗相关征集性全身AEs在Group 1更高，咳嗽、肌痛和疲乏更常见；疫苗相关非征集性AEs在Group 1也更高。大多数疫苗相关不良反应为轻至中度，Grade 1为主，Grade≥3少见，未观察到Grade 4不良反应。
Exploratory analysis of influenza-like illness（流感样疾病探索性分析）：接种后29天至6个月，ILI事件很少，接种HIV感染者中为0.50%，未接种HIV感染者中为0.81%。因事件少且无病毒学确认，结果仅作描述性和假设生成，不用于评估疫苗抗流感效力。

讨论部分总结：该研究最重要发现是疫苗诱导免疫反应存在明显株特异性。A(H1N1)血清转换在HIV感染者成人中高且组间无显著差异，而A(H3N2)和B/Victoria反应低于HIV未感染者，尤其A(H3N2)。原文讨论认为，这可能涉及宿主、病毒和暴露相关因素，而非单纯HIV免疫功能障碍；慢性HIV感染伴持续免疫激活及B细胞和T_fh细胞功能受损，可能影响高质量抗体产生，即使ART有效。A(H3N2)频繁抗原漂移可导致抗原多样性和较低且多变的疫苗效果；2024–2025年北半球基于鸡胚疫苗的A(H3N2)组分更新，而A(H1N1)pdm09和B/Victoria组分未变。因两组接受同一疫苗且HI检测针对同源疫苗株，抗原漂移本身不太可能解释组间差异；B/Victoria组分未变也提示近期疫苗株更新不能解释全部差异。全局三株分析显示两组接种后均升高，但Group×Time交互不显著，而HIV感染者在第0天和第28天全局反应均较低；三株均达血清保护比例也显著较低。多变量分析显示HIV感染独立关联于降低的疫苗反应。HIV限制探索中，近期CD4⁺ T细胞计数、诊断时间和ART持续时间无独立关联，可能与队列免疫状态相对保留和病毒学抑制有关。基线HI抗体水平一致关联于接种后反应：较高基线与更高血清保护率和滴度相关，但倍数增长较小，可能反映天花板效应。年龄对A(H3N2)和B/Victoria影响呈株特异性。IIV3安全性良好。研究优势包括为中国较大规模比较研究之一，纳入同期同地区年龄和性别可比HIV未感染组，并调整基线HI抗体等。局限包括单中心、非随机设计可能存在残余混杂，未系统收集最低CD4⁺、AIDS史、具体ART方案、吸烟、营养、BMI、既往流感暴露和既往流感疫苗接种史；仅评估28天HI抗体，未评估细胞免疫和长期抗体持久性；ILI事件少且无病毒学确认；HIV感染者探索性分析可能效能不足。

研究结论翻译：总之，HIV感染者成人在IIV3接种后产生实质性抗体反应，尽管疫苗诱导免疫反应幅度因流感株而异。与HIV未感染成人相比，HIV感染者成人对A(H1N1)血清转换高，而对A(H3N2)和B/Victoria免疫反应普遍较低。调整人口学和临床因素后，HIV感染仍与若干株特异性结局的疫苗诱导免疫反应降低独立相关，尽管不能排除未测量因素的残余混杂。基线HI抗体水平与接种后抗体反应一致相关。IIV3在HIV感染者成人中显示良好安全性且耐受良好。这些发现为中国HIV感染者成人每年接种流感疫苗提供当代证据，并强调评估该人群疫苗免疫原性时考虑株特异性差异的重要性。需要进一步多中心、更长随访研究评估免疫反应持久性及其与临床保护的关系。