UBE4B介导VPS35泛素化降解及其在癌症进展中的情境依赖性调控作用

《Cellular & Molecular Biology Letters》：UBE4B-mediated ubiquitination and degradation of VPS35 differentially regulate cancer cell behaviors in a context-dependent manner

　　

摘要

液泡蛋白分选35（VPS35）是逆行转运体复合体的核心组分。VPS35功能障碍已被证实与帕金森病（PD）的发病机制相关，其中D620N点突变已被确定为家族性PD的致病因素。然而，VPS35在癌症进展中的作用及其翻译后修饰机制仍知之甚少。本研究证明，泛素E3连接酶泛素结合因子E4 B（UBE4B）介导了VPS35的泛素化，催化K48连接的多泛素链形成，从而靶向VPS35进行降解。我们发现，VPS35 D620N突变体以及大多数与非小细胞肺癌（NSCLC）相关的突变体同样被UBE4B降解，其表现与野生型VPS35相似。对临床蛋白质组学肿瘤分析联盟（CPTAC）和国际癌症蛋白质基因组联盟（ICPC）数据库的分析显示，UBE4B在多种癌症中表达上调，尤其是在肺癌和乳腺癌中，而VPS35的表达则相应下调，提示这两种蛋白在这些恶性肿瘤中存在负相关关系。值得注意的是，NSCLC患者中不存在D620N突变，这突显了肺癌和PD中存在不同的分子机制。进一步实验表明，UBE4B促进H1299和H125细胞的增殖和迁移，而VPS35（包括D620N突变体）则抑制这些过程。有趣的是，UBE4B以p53依赖的方式增强细胞凋亡，而VPS35对癌细胞凋亡的影响极小。然而，在神经母细胞瘤细胞中，UBE4B–VPS35轴表现出相反的作用：UBE4B抑制而VPS35促进细胞的增殖和迁移。我们的研究结果强调了UBE4B介导的VPS35泛素化作为癌症进展中的新型调控机制，为UBE4B–VPS35轴在不同癌症类型中的情境依赖性作用提供了新的见解。