缺氧诱导的HIF-1A通过IL-6/NGF轴驱动胰腺癌神经周围侵犯中癌细胞与雪旺细胞的恶性双向串扰

《European Journal of Medical Research》：HIF-1A upregulates IL-6 to promote Schwann cell migration and invasion: a potential mechanism for perineural invasion in pancreatic ductal adenocarcinoma

　　**摘要****背景**神经周围侵犯（PNI）是胰腺导管腺癌（PDAC）的关键预后因素，但其微环境驱动因素尚不明确。本研究旨在确定缺氧诱导的缺氧诱导因子1-α（HIF-1A）是否启动了癌细胞与雪旺细胞之间促进PNI的恶性串扰。**方法**在缺氧条件下建立了PDAC细胞与雪旺细胞共培养体系。采用qRT-PCR、Western blot、CCK-8、划痕愈合及Transwell实验评估细胞增殖、迁移及活力。通过染色质免疫沉淀和双荧光素酶报告实验，结合拯救实验，证实了转录调控作用。**结果**HIF-1A在PDAC中表达上调，且与PNI严重程度正相关。机制上，缺氧诱导的HIF-1A与IL-6启动子结合，促进其在PDAC细胞中的转录。肿瘤来源的IL-6诱导雪旺细胞增殖、迁移及存活，并伴随神经生长因子（NGF）分泌增加。雪旺细胞来源的NGF反过来促进PDAC细胞的上皮-间充质转化及侵袭能力。抑制IL-6可消除HIF-1A驱动的侵袭并打破该病理反馈环路。**结论**由缺氧激活的HIF-1A驱动的IL-6/NGF轴是连接雪旺细胞与胰腺癌细胞恶性双向循环的重要驱动因素。因此，靶向该信号通路可能成为一种潜在的减轻神经周围侵犯的治疗策略，值得进一步探索以改善PDAC的预后。