基于韩国WES-WGS双阶段设计的阿尔茨海默病临床基因组多模态预测模型评估与APOE信号解读

《Alzheimer's Research & Therapy》：Integrative clinical–genomic modeling evaluates exploratory Non-APOE candidate signals in Alzheimer’s disease

　　

摘要

背景

阿尔茨海默病（AD）的遗传结构以APOE为主导，而在临床富集的队列中，预测模型往往受神经心理学和临床变量的驱动。这种组合限制了多模态框架中对次要遗传信号的可解释性。

方法

我们采用了一种贯穿阿尔茨海默病连续谱的两阶段韩国WES–WGS设计。候选位点在全外显子组测序（WES）记忆减退性轻度认知障碍（aMCI）队列（n?=?346）中被提名，并在一个独立的全体基因组测序（WGS）队列（n?=?995）中进行评估，该队列包含流行病学和神经心理学变量。梯度提升决策树（XGBoost）采用共有的分层五折交叉验证方案进行评估，并使用合并的折外（OOF）预测值。预处理和独热编码仅在每个训练折内进行拟合。建模前排除了标识符/链接字段，并移除了冗余的分类年龄组变量。使用特征归因和APOE敏感性分析进行描述性模型解释。

结果

完整的临床-基因组模型显示出近乎完美的内部区分能力（AUROC 0.998；95% CI 0.996–0.999），但其中包含了诊断邻近的临床和神经心理学变量，因此被解释为临床可分性的上界模型，而非前瞻性预测效用的证据。在严格的减少数据泄漏敏感性分析中，AUROC降至0.713（95% CI 0.682–0.745），在移除rs429358和APOE代理信息后进一步降至0.625（95% CI 0.589–0.658）。五SNP模型具有适度的区分能力（AUROC 0.637；95% CI 0.605–0.670），而非APOE SNP单独模型较弱（AUROC 0.533；95% CI 0.497–0.568）。在严格模型的逐折验证置换分析中，Test_Age在整体排名中位列第一，rs429358是排名最高的遗传特征；非APOE候选变异在置换后的平均AUROC降低幅度较小或接近于零。

结论

本研究提出了一个韩国WES–WGS探索性临床-基因组候选评估框架。研究结果表明，在临床富集的AD数据集中，高多模态区分能力可能反映诊断邻近的临床可分性，而非APOE候选变异应被解释为假设生成的模型特征，而非已确认的易感位点、独立预测因子或因果变异。在本研究中无法获得第二个具有标准化候选基因型和可比临床及神经心理学变量的独立韩国队列，从而无法进行直接的外部复制验证，且WES和WGS阶段使用了不同的临床终点。