多奈单抗 TAILBLAZER-ALZ 2 事后研究：淀粉样蛋白清除基线特征与 tau 蛋白进展及临床疗效关联

《Alzheimer's Research & Therapy》：Post-hoc analyses of amyloid reduction after one year of treatment with donanemab using clinical trial data: prediction of amyloid clearance and association with downstream measurements

　　

摘要

背景

Donanemab是一种专门针对仅存在于斑块中的修饰淀粉样蛋白的抗体。这项事后研究的目标是确定与52周内淀粉样蛋白清除（AC）相关的基线特征，并评估AC与下游生物标志物和临床疗效之间的关联。

方法

数据来源于TAILBLAZER-ALZ 2（安慰剂组：N = 876；donanemab组：N = 860），这是一项III期、双盲、安慰剂对照研究，以及一个开放标签的扩展研究（N = 1053），研究对象为早期症状性阿尔茨海默病（AD）患者。根据52周时的淀粉样蛋白水平，donanemab治疗的患者被分为两个亚组：AC_W52（< 24.1 Centiloids (CL)）和NAC_W52（≥ 24.1 CL）。利用机器学习和多元线性回归分析来评估区分这些亚组的基线特征。安慰剂治疗的患者通过倾向得分与AC_W52和NAC_W52组患者进行匹配，并使用协方差分析或重复测量的混合模型进行比较。

结果

平均而言，donanemab治疗的患者在AC_W52（N = 443）和NAC_W52（N = 227）两个亚组中均观察到了显著的52周淀粉样蛋白减少。基线淀粉样蛋白水平[平均值（标准差）分别为95.8（32.4）和120.2（34.0），与52周时的淀粉样蛋白水平[平均值（标准差）分别为4.8 CL（12.5）和48.2 CL]显著相关（p < 0.001），并且与达到52周AC的概率呈负相关（p < 0.001）。在评估的基线特征中，较低的淀粉样蛋白水平是区分AC_W52和NAC_W52亚组的最重要参数，其次是年龄较大、APOE ε4等位基因较少以及体重较低。这些发现在使用开放标签扩展数据时得到了验证。AC_W52亚组的76周tau蛋白积累量显著低于匹配的安慰剂组（mPBO）（p < 0.01）。尽管两个亚组的血浆P-tau217水平与相应的mPBO组均存在显著差异，但AC_W52亚组的基线变化更为明显。在76周时，AC_W52和NAC_W52亚组的临床进展减缓程度分别为29.6%和28.8%（通过临床痴呆评分量表–盒图总和测量），而综合AD评分量表显示的减缓程度分别为25.9%和18.8%。

结论

Donanemab介导的52周淀粉样蛋白清除与tau蛋白进展减缓有关。在AC_W52和NAC_W52两个亚组中均观察到了临床进展的减缓。

试验注册

ClinicalTrials.gov标识符：NCT04437511，2020年6月。