食管组织中体细胞突变的阶段性特异性选择及其对恶性进展的拮抗效应

《Genome Medicine》：Early NOTCH1 mutation is positively selected but epistatically suppresses evolution of later esophageal squamous-cell carcinoma drivers

　　**摘要****背景**体细胞突变常在组织学正常的组织中积累，并对癌症的发展有贡献。然而，许多在正常组织中常见的突变也存在于同一器官的癌症中，这使得它们在恶性进展中的作用尚不明确。为了研究这一问题，我们提出了一个问题：此类突变是否在食管肿瘤发展的不同阶段以不同程度促进细胞增殖和存活，以及它们是否改变对其他驱动突变的选择。**方法**我们使用定量进化框架，在食管发展的两个阶段中区分基础突变率与自然选择：从器官发生到克隆性组织学正常的食管上皮，以及从该组织到食管鳞状细胞癌。通过分析2171个样本的测序数据，我们估算了反复出现的体细胞突变在各阶段的特异性选择（对应于细胞分裂和存活的增加），并测试了进化轨迹中较早阶段某一基因的突变是否会改变对另一基因突变的选择。此外，我们还检查了体细胞拷贝数变异和单细胞转录组谱，以便在更广泛的基因组和细胞变化背景下理解这些进化模式。**结果***NOTCH1* 突变在组织学正常的食管上皮克隆性扩增过程中受到强烈选择，这解释了它们在该组织中高发的现象。然而，我们首次证明，在人类从克隆性组织学正常的食管组织进展为食管鳞状细胞癌的过程中，*NOTCH1*、*NOTCH2* 和 *FAT1* 突变几乎不存在正选择，由此得出这些改变促进正常组织中克隆扩增，但不驱动从已建立的正常克隆向恶性进展的结论。此外，我们为这一阶段性特异性效应提供了体细胞遗传学基础：我们首次证明 *NOTCH1* 突变与 *TP53* 和 *RB1* 突变表现出拮抗性上位互作，降低了在肿瘤发展过程中对这些关键抑癌基因改变的选择。与此模型一致，与晚期食管鳞状细胞癌进展相关的拷贝数变异在 *TP53* 突变样本中受到更强的选择，支持了 *TP53* 破坏促进更利于恶性进化的基因组环境的观点。**结论**早期的体细胞突变可以在正常组织中促进克隆扩增而不促进癌症的发生，在某些情况下可能通过减少对后续驱动事件的选择来限制疾病进展。*NOTCH1* 和其他基因可以通过塑造进化轨迹的方式，最终限制恶性进展。通过区分突变率与自然选择，量化阶段性特异性基因互作，并考虑基因组和细胞背景中更广泛的变化，我们的研究表明反复出现的突变效应强烈依赖于疾病阶段和突变背景——在正常组织中促进克隆扩增的突变可能在肿瘤中后来阻碍其生长或存活。这些发现强调了对需要考虑癌前和恶性阶段间适应性景观变化的精准策略的需求，为早期检测、预防和治疗的优先级设定提供指导。