突变亨廷顿蛋白通过VCP介导的mitofilin萃取破坏线粒体嵴结构从而引发神经元退化的分子机制研究

《Molecular Neurodegeneration》：Disassembly of mitochondrial cristae architecture drives neurodegeneration in Huntington’s disease

　　

摘要

背景

线粒体功能障碍是许多神经退行性疾病的关键特征，包括亨廷顿病（HD），然而将致病蛋白突变亨廷顿蛋白（mtHtt）与细胞器功能衰竭及神经元退化联系起来的初始细胞病变仍不明确。

方法

我们利用互补的亨廷顿病体外和体内模型，研究了mtHtt破坏线粒体完整性的分子机制，并鉴定了其线粒体靶点，该靶点的扰动会导致嵴紊乱和随后的神经元退化。通过遗传操作在HD患者诱导多能干细胞（iPSC）来源的纹状体神经元和HD敲入小鼠中进一步评估了该通路的致病相关性，并采用行为学检测、神经病理学分析和电子显微镜来评估疾病进展和线粒体超微结构。

结果

我们表明，突变亨廷顿蛋白（mtHtt）通过破坏线粒体接触位点和嵴组织系统（MICOS）来 destabilize 线粒体膜结构。在亨廷顿病的神经元和小鼠模型中，MICOS复合体被解聚，其核心支架蛋白mitofilin被消耗。在机制上，mtHtt积聚于线粒体接触位点，与mitofilin结合，并招募AAA-ATP酶VCP/p97，后者驱动ATP酶依赖性地将mitofilin从MICOS中萃取，导致嵴紊乱、呼吸功能受损和结构失稳。被萃取的mitofilin与mtHtt和VCP一起积聚在不可溶性聚集体中，减少了维持嵴连接所需的可溶性蛋白池。阻断VCP的线粒体招募或抑制其ATP酶活性可保持MICOS完整性，而恢复mitofilin则能重建嵴结构，改善患者来源神经元中线粒体和突触功能，并减轻HD小鼠的神经病理和运动缺陷。

结论

这些发现确定了线粒体嵴结构是神经退行性疾病的一个脆弱环节，并确立了细胞器结构失稳作为将疾病蛋白与神经元退化联系起来的上游致病机制。