CISD2 通过 mTOR 信号通路调控铁死亡促进胃癌进展的分子机制

《Biology Direct》：CISD2 knockdown suppresses gastric cancer progression and induces ferroptosis associated with mTOR/SREBF1/SCD1 axis inhibition and GPX4 downregulation

　　

摘要

背景

胃癌（GC）仍然是全球主要的健康挑战之一，其风险因素和病因多种多样，具有高度侵袭性，并且常常在晚期才被诊断出来。铁死亡（Ferroptosis）是一种依赖铁的细胞凋亡形式，其特征是脂质过氧化，已被广泛研究作为内在的肿瘤抑制机制。值得注意的是，初步分析显示胃癌组织中CDGSH铁硫结构域2（CISD2）的表达发生了改变，但其在胃癌发病机制中的功能作用，尤其是在铁死亡过程中的作用，目前仍完全不清楚。

结果

我们发现CISD2在胃癌中显著上调。体外实验表明，敲低CISD2显著抑制了胃癌细胞的增殖、迁移和侵袭能力。从机制上看，CISD2的敲低引发了铁死亡，同时降低了GPX4的表达，并抑制了mTOR/SREBF1/SCD1信号通路。此外，使用mTOR激活剂MHY1485处理可以逆转CISD2敲低所诱导的铁死亡，进一步表明mTOR信号通路参与了这一过程。体内异种移植实验也证实，CISD2的敲低显著抑制了胃癌肿瘤的生长。

结论

总之，CISD2在胃癌中具有促进肿瘤发生的功能。其表达下调能够抑制胃癌的进展并诱导铁死亡，同时抑制mTOR/SREBF1/SCD1信号通路并降低GPX4的表达。这些发现表明CISD2可能是胃癌治疗的潜在分子靶点。