《Advances in Therapy》：Real-World Effectiveness and Safety of Advanced Combination Treatment in Patients with Refractory Inflammatory Bowel Disease
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引言：先进联合治疗（advanced combination treatment, ACT）将两种作用机制不同的先进疗法配对，用于对单药未应答的炎症性肠病（inflammatory bowel disease, IBD）。然而，关于个体方案的真实世界证据仍有限
引言：先进联合治疗（advanced combination treatment, ACT）将两种作用机制不同的先进疗法配对，用于对单药未应答的炎症性肠病（inflammatory bowel disease, IBD）。然而，关于个体方案的真实世界证据仍有限。方法：研究人员回顾性识别了阿布扎比一家三级中心的所有ACT疗程（2021年6月至2026年5月）。一个疗程要求同时使用两种先进疗法并有记录的临床意图，无最短持续时间。疾病活动度、实验室值、内镜发现和治疗药物监测（therapeutic drug monitoring, TDM）前瞻性记录于该中心IBD登记处，所有比率均在整个队列中报告。主要结局为复合缓解（临床和生化缓解同时达到）；内镜结局单独报告。结果：共16例患者（11例克罗恩病[Crohn’s disease, CD]，5例溃疡性结肠炎[ulcerative colitis, UC]）接受了12种方案共21个疗程；13例（81%）为Emirati。最常见的组合为选择性抗白细胞介素-23（anti-interleukin-23）药物与Janus激酶抑制剂（Janus kinase inhibitor, JAK抑制剂）（10个疗程）或与抗肿瘤坏死因子（anti-tumour necrosis factor, anti-TNF）药物（5个疗程）配对。患者中位既往四种先进治疗失败，中位疗程持续218天。21个疗程中11个（52%，95%置信区间[CI] 30–74%；16例患者中11例）达到复合缓解，15个（71%）达到临床缓解，11个（52%）达到生化缓解；14个（67%）无皮质类固醇。14个疗程进行临床定时内镜再评估，5个显示内镜缓解。12个疗程（57%）停用，其中7个因治疗失败。联合治疗期间发生1例严重不良事件，为需住院的尿路感染。结论：在该多重难治队列中，ACT在略超过半数疗程中达到复合缓解，发生1例严重不良事件。这些发现支持在严密监测下对精心选择的多重难治患者考虑ACT；需要更多关于个体方案的真实世界数据以指导联合选择。
论文主体解读
研究背景：炎症性肠病（inflammatory bowel disease, IBD）临床试验缓解率已处于治疗天花板，单一炎症通路抑制不足以控制由冗余免疫回路维持的疾病。约四分之一接受先进治疗的患者符合难治性IBD共识标准，其剩余选择包括手术、再次暴露于失败机制或联合药物。先进联合治疗（advanced combination treatment, ACT）指同时使用两种作用机制不同的先进疗法，通过同时抑制互补通路达到序贯单药未达到的效果。VEGA试验在溃疡性结肠炎（ulcerative colitis, UC）中提供初步支持，观察证据已扩展至63项研究2097例患者，并有加拿大、爱尔兰和美国多中心队列；JNJ-78934804的DUET-CD和DUET-UC试验以初步形式报告，vedolizumab联合upadacitinib的VICTRIVA研究正在进行。但现有证据无法回答使用何种组合、用于哪些患者及持续多久；已发表队列混合异质方案，少数个体配对仅有少量患者支持，随机项目在试验选择人群而非多重难治合并症患者中测试固定组合。真实世界按疗程和方案水平报告仍是方案级证据主要来源；文献地域狭窄，而阿联酋IBD发病率快速上升，先进治疗使用迅速扩大。研究人员假设ACT在多难治人群可行、有效且可接受安全。
关键技术方法（不超过250字）：研究人员在阿布扎比Sheikh Shakhbout Medical City（SSMC）炎症性肠病中心开展回顾性观察队列研究，样本来源为SSMC IBD Registry，疗程开始于2021年6月至2026年5月，数据截止2026年8月29日。纳入有治疗前内镜评估的ACT疗程；ACT定义为同时使用两种先进疗法并有记录临床意图，无最短重叠，分析单位为疗程而非患者。收集Montreal分类、Harvey–Bradshaw指数（Harvey–Bradshaw Index, HBI）用于CD、简单临床结肠炎活动指数（Simple Clinical Colitis Activity Index, SCCAI）用于UC、简单克罗恩病内镜评分（Simple Endoscopic Score for Crohn’s Disease, SES-CD）和Mayo内镜评分、实验室、影像及治疗药物监测。主要结局为复合缓解。统计为描述性，连续变量中位四分位距，分类变量频率百分比和Clopper–Pearson 95%置信区间，使用Python 3.11。伦理批准SSMCREC-585。
研究结果：
研究人群：研究人员纳入16例患者（P1–P16）和21个疗程（C1–C21）；11例克罗恩病（Crohn’s disease, CD）贡献16个疗程，5例UC贡献5个疗程。队列以Emirati为主（13/16，81%），15/16为Arab或Middle Eastern and North African origin，8/16女性；首次联合中位年龄29.9岁（IQR 24.0–36.5），3例（19%）<18岁。中位病程10年（IQR 7–10），中位既往4线先进治疗（IQR 4–6），6例（38%）既往IBD相关手术，3例（19%）肛周病变。5例UC中3例（60%）合并原发硬化性胆管炎（primary sclerosing cholangitis, PSC），均口服万古霉素；9例（56%）至少一种肠外表现。21个疗程开始时，CD中位HBI 8（IQR 7–10），UC中位SCCAI 9（IQR 7–9），中位C反应蛋白（C-reactive protein, CRP）24.3 mg/L（IQR 10.0–37.0），粪钙卫蛋白450 μg/g（IQR 223–856），白蛋白34 g/L（IQR 29–37），血红蛋白123 g/L（IQR 117–135）。
联合方案与暴露：共12种方案。选择性抗白细胞介素-23（p19）药物联合Janus激酶抑制剂（Janus kinase inhibitor, JAK抑制剂）占10/21（48%），最常见guselkumab联合upadacitinib（7例患者8个疗程），其余2个为risankizumab联合tofacitinib及risankizumab联合upadacitinib。选择性抗白细胞介素-23药物联合抗肿瘤坏死因子（anti-tumour necrosis factor, anti-TNF）药物占5/21（24%）：adalimumab联合guselkumab 2个疗程，adalimumab联合risankizumab、guselkumab联合infliximab、infliximab联合risankizumab各1个。其余6个疗程将抗白细胞介素-12/23（p40）或抗整合素药物与另一类配对，ustekinumab单独计数。中位疗程218天（IQR 134–359；范围48–1035）；19个（90%）达到2个月，11个（52%）达到6个月，9个（43%）截止时持续。
有效性：所有21个疗程均治疗中评估，中位第114天（IQR 77–153）。复合缓解11/21（52%，95%CI 30–74%），临床缓解15/21（71%，95%CI 48–89%），生化缓解11/21（52%，95%CI 30–74%），14/21（67%，95%CI 43–85%）最新评估无皮质类固醇。患者水平上，11/16（69%）至少一个疗程达到复合缓解，14/16（88%）达到临床缓解。9/21（43%）截止时持续，中位301天（IQR 218–359）；因治疗失败停药7/21（33%）。
内镜、影像学与药代动力学评估：14/21（67%）疗程进行内镜评估，涉及12/16患者；再评估按临床过程而非协议时间。内镜缓解5/14（36%，95%CI 13–65%），见于5例患者。7个疗程进行横断面成像，显示达到黏膜或生化目标者仍存在持续透壁和结构性疾病：C6回肠狭窄在CTE无变化，而HBI为0、钙卫蛋白181 μg/g。治疗药物监测限于anti-TNF成分，5例患者。3例连续测谷浓度，8次均无可检测抗药抗体：C6 adalimumab谷浓度9.1至15.5 μg/mL历时9个月，C12 infliximab谷浓度1.4至7.4 μg/mL（加强至10 mg/kg后）。2个疗程证实adalimumab免疫原性：C2为药代动力学继发失应答，抗adalimumab抗体滴度>200且药物浓度极低；C10抗adalimumab抗体滴度>200，停adalimumab后继续guselkumab单药。两例此前均对infliximab产生抗体，当时与免疫调节剂合用；此前未接受adalimumab，联合疗程未用免疫调节剂。
序贯联合治疗：3例接受超过1个疗程。P1在13个月内连续3个疗程，严重发作，前4个月两次更换伙伴药物，第三个疗程持久；P9两个疗程间隔33个月单药；P14三年内3个疗程，含upadacitinib联合治疗期间肠皮瘘闭合，停upadacitinib后2周内重开。
安全性：21个疗程均评估。12个（57%）停用：7个因失应答或不答，包括C10免疫原性药代动力学失败；5个因非治疗失败（达到目标、缓解中计划停止、肾移植计划、更换伙伴药物、患者自行停药）。联合治疗期间1例严重不良事件：C6（risankizumab联合adalimumab）尿路感染需住院；缓解后继续联合，截止时复合缓解持续。其他疗程无严重不良事件。1例曾接受infliximab、ustekinumab和伴随硫唑嘌呤（C20）者，在联合停药14个月后、upadacitinib单药期间发生Epstein–Barr病毒（Epstein–Barr virus, EBV）阳性黏膜皮肤溃疡伴克隆性B细胞淋巴增殖性疾病；此前联合免疫抑制可能贡献，病变8个月完全消退，停免疫抑制和利妥昔单抗后基础结肠炎无药缓解。4/21（19%）疗程含硫嘌呤；其他不良事件包括C8复发性艰难梭菌感染（门诊口服万古霉素，无住院、结肠切除或中断，8个月结肠镜SES-CD 0且截止复合缓解）、贫血（C4、C9、C12、C13、C15、C21）、严重关节痛伴疲劳导致C17三剂后停药；无其他不良事件导致停药，无新发血栓栓塞或主要不良心血管事件，16例均存活并积极照护。
讨论总结：研究人员指出，该队列16例患者21个疗程，中位四种先进治疗失败后，复合缓解52%，临床缓解71%，生化缓解52%，患者水平11/16复合缓解；2/3疗程无皮质类固醇，5/14内镜缓解，1例严重不良事件，9个疗程截止时持续中位10个月。该结果与较大混合方案队列范围一致，但直接比较受终点、时机和最短暴露差异限制。复合结局较临床缓解更严格；临床缓解与生化缓解分离表明症状控制快于炎症消退，约五分之一疗程仅按临床终点会判为成功。证据基础多为小队列，随机项目入组非多重难治患者；真实世界按药物水平报告每个疗程，便于提取个体配对合并。客观评估重要，两个疗程临床与生化方向相反，任一标记会误分类；C6影像显示持续透壁病。实践中ACT为个体化挽救策略，中位四种失败后开始，配对由既往失败决定，3例随反应序贯调整，持续时间未定义。一例vedolizumab联合ustekinumab深缓解者减为ustekinumab后13个月复发；唯一降阶梯随机证据来自传统anti-TNF联合免疫调节剂，停anti-TNF复发风险增加2.35倍，无两种先进治疗等效数据。监测证据稀缺；本队列3例8次谷浓度无可检测抗药抗体，但2例adalimumab免疫原性终止anti-TNF成分；既往对一种anti-TNF免疫原性预测下一种。是否加免疫调节剂未解决。本中心314个anti-TNF疗程中，事件前谷浓度在免疫原性疗程显著低，阈值infliximab 5.3 μg/mL、adalimumab 6.4 μg/mL判别良好。淋巴增殖事件不在联合治疗期间，诊断于结束后14个月、upadacitinib单药期间，累积免疫抑制可能贡献；全国研究显示anti-TNF联合硫嘌呤或甲氨蝶呤增加淋巴瘤风险，而vedolizumab、ustekinumab、JAK抑制剂无超额风险，支持已用硫嘌呤者引入第二种先进治疗时撤硫嘌呤。成人ACT系列汇总严重不良事件率低，感染是监测重点。未决问题包括缓解后联合多久、复发时停一种或两种、便利性成本；国际调查中半数临床医生支持≤6个月，本系列持续者中位10个月；患者愿意为缓解改善接受严重感染风险。部分应答加药策略有9例系列，8例临床应答，6例深缓解，1例结肠切除；JAK抑制剂作为伙伴与机制一致性有关。随机项目不会解决这些问题，DUET-CD/UC初步显示固定剂量guselkumab联合golimumab优于golimumab单药第48周临床缓解，但总体不优于guselkumab单药，在≥2机制难治者中数值差异更大；VICTRIVA正在进行。局限为回顾性单中心、无对照、不能因果推断，置信区间宽，随访非协议，内镜再评估非固定时间点，3例多疗程使疗程非独立，伴随治疗可能影响；但每个疗程有完整基线和定义结局，所有率全队列报告。
研究结论翻译：在这一多重难治队列中，先进联合治疗在52%的疗程中实现临床和生化复合缓解，在71%的疗程中实现临床缓解，联合治疗期间发生1例严重不良事件。这些发现支持在单药选择已经耗尽后，对精心选择的多重难治患者，在严密监测下考虑ACT。治疗持续时间、停用药物顺序以及伴随免疫调节剂的位置仍未解决，而目前正在报告的随机试验不会回答这些问题，因为它们在难治程度较低的人群中测试固定配对。因此，记录每个疗程方案、暴露和结局的真实世界系列仍是该治疗的实际证据基础，本队列以该形式报告，以便与其他研究合并。
