阿加糖酶α在中国初治法布里病（Fabry病）患者中的安全性、疗效与药代动力学特征：一项52周、开放标签、单臂III期临床研究

《Advances in Therapy》：Safety, Efficacy, and Pharmacokinetics of Agalsidase Alfa in Treatment-Naive Chinese Patients with Fabry Disease: 52-Week Phase 3, Open-Label, Single-Arm Study

　　

专业翻译：摘要 引言：目前关于阿加糖酶α（agalsidase alfa）在中国法布里病（Fabry disease）患者中的疗效、耐受性及药代动力学（pharmacokinetics, PK）的临床数据十分有限。研究人员评估了阿加糖酶α在中国初治（treatment-naive）法布里病患者中为期52周的安全性、疗效及药代动力学特征。 方法：本研究为一项开放标签、非随机、单臂、多中心（中国6个研究中心）III期临床试验。纳入年龄7–65岁、性别不限的法布里病患者，接受阿加糖酶α 0.2 mg/kg静脉输注（每隔一周给药一次，持续最多52周）。主要终点为严重治疗期不良事件（serious treatment-emergent adverse events, serious TEAEs）的发生率。次要终点包括治疗期不良事件（TEAEs）的发生率、估算肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate, eGFR）、左心室质量指数（left ventricular mass index, LVMI）、左心室射血分数（left ventricular ejection fraction, LVEF）较基线的变化，以及阿加糖酶α的药代动力学特征。 结果：共纳入20例患者（2022年5月至2024年1月），均接受至少1剂阿加糖酶α治疗。输注次数中位数为27次；暴露持续时间中位数为12.0个月。阿加糖酶α总体耐受性良好。2例患者（10.0%）各报告1次严重TEAE（脓毒症、异位妊娠）。所有患者均报告至少1次TEAE，其中大多数为轻度或中度（98.2%）；9例患者（45.0%）至少发生1次被判定为与治疗相关的TEAE。基线eGFR、LVMI和LVEF分别为118.8（21.4）mL/min/1.73 m2、38.0（11.2）g/m2.7和66.8%（4.9）。在52周内，肾功能及心脏结构与功能保持相对稳定；eGFR、LVMI和LVEF较基线的平均（标准差）变化分别为4.1（12.5）mL/min/1.73 m2、0.56（8.71）g/m2.7和0.8%（3.3%）。阿加糖酶α的暴露水平（浓度–时间曲线下面积及最大血清浓度）在第0周和第28周总体相似。 结论：这项为期52周的研究数据支持阿加糖酶α作为中国法布里病患者长期治疗选择的应用。其安全性、疗效及药代动力学特征与其他人群中的研究结果一致。

论文解读文章

研究背景与问题

法布里病（Fabry disease）是一种罕见的X连锁溶酶体贮积病，由α-半乳糖苷酶A（α-galactosidase A, α-Gal A）基因（GLA）变异导致，引起α-Gal A酶活性缺乏，进而造成三己糖酰基鞘脂醇（globotriaosylceramide, Gb3）及其脱酰基衍生物三己糖酰基鞘氨醇（globotriaosylsphingosine, lyso-Gb3）在全身溶酶体中蓄积，最终导致进行性多器官功能障碍。该病的临床表现具有异质性和进行性特点，包括肾功能衰竭、心肌病和脑血管疾病，严重影响患者生活质量并缩短预期寿命。男性患者通常较女性患者病情更重、进展更快。

全球范围内法布里病的出生患病率估计为1/40,000至1/170,000，但新生儿筛查提示实际患病率可能更高。中国上海的一项近期研究报道出生患病率为1/6,264（男性为1/3,300）。2018年法布里病被纳入中国首批罕见病目录后，诊断和治疗取得重大进展，酶替代治疗（enzyme replacement therapy, ERT）成为重要治疗选择。阿加糖酶α（agalsidase alfa, Replagal?）是一种重组人α-Gal A酶，于2020年基于全球临床试验数据获中国国家药品监督管理局批准用于法布里病的长期治疗，并于2022年被纳入国家医保药品目录，推荐剂量为0.2 mg/kg体重，每隔一周（every other week, EOW）静脉输注40分钟。

已有临床研究数据显示，阿加糖酶α治疗可减轻神经病理性疼痛、改善生活质量、稳定肾脏病理和心脏功能，总体耐受性良好。然而，中国患者中关于阿加糖酶α疗效、安全性和药代动力学（pharmacokinetics, PK）的临床数据仍然有限。因此，研究人员开展了一项开放标签、非随机、单臂、多中心（中国6个研究中心）III期研究，旨在评估阿加糖酶α在中国初治法布里病患者中为期52周的安全性、疗效和PK特征。这是迄今为止在中国法布里病患者中开展的规模最大的阿加糖酶α干预性临床研究，也是首个在该人群中评估阿加糖酶αPK/药效学及抗药抗体（anti-drug antibodies, ADAs）形成的研究。

研究设计与方法

该研究为开放标签、非随机、单臂、多中心III期临床试验（NCT04974749），在中国6个研究中心开展，于2022年5月1日至2024年1月3日期间纳入患者。研究包含6周筛选期和1周基线访视期，符合条件的患者接受阿加糖酶α 0.2 mg/kg体重静脉输注40分钟，EOW（±4天）给药，持续最多52周。安全性和疗效评估访视在第8、16、28、40和52周进行，PK血样在第1天（第0周）和第28周（±4天）采集。

纳入标准为年龄7–65岁、确诊法布里病（男性患者需有致病性GLA变异且α-Gal A活性降低）、未接受过任何法布里病特异性治疗（包括ERT、伴侣疗法或底物减少疗法）的患者。年龄≥18岁患者需eGFR为45–120 mL/min/1.73 m²。排除标准包括预期寿命≤5年、尿蛋白/肌酐比值>500 mg/g、既往或计划进行肾移植、透析或终末期肾病、临床相关过敏或严重超敏反应、非法布里病相关器官功能障碍，以及既往使用氯喹、胺碘酮、单苯酮或庆大霉素（非全身性使用除外）等。

主要终点为严重治疗期不良事件（serious TEAEs）的发生率。次要安全终点包括TEAEs发生率、输注相关反应（infusion-related reactions, IRRs）、抗阿加糖酶α结合ADAs和中和抗药抗体（neutralizing anti-drug antibodies, NAbs）的发生情况、实验室检查、生命体征和心电图（electrocardiogram, ECG）结果。次要疗效终点包括eGFR从基线至第52周的变化、eGFR、LVMI、LVEF、尿蛋白/肌酐比值和疼痛（通过简明疼痛量表[Brief Pain Inventory, BPI]简表评估）随时间的变化，以及<18岁患者的听力变化。PK评估采用稀疏采血（输注前、输注结束时和输注开始后120分钟）或密集采血（输注前、输注结束时及输注后50、60、90、120、240和360分钟共6个预设时间点）方案，计划纳入5例≥18岁和5例<18岁患者进行密集PK评估。药效学评估包括血浆lyso-Gb3水平随时间的变化。

统计分析基于意向治疗（intent-to-treat, ITT）集、改良ITT（modified ITT, mITT）集、安全集和PK集。纵向数据采用重复测量混合效应模型（mixed-effects model for repeated measures, MMRM）分析，协变量包括基线值、年龄和时间。未进行正式样本量计算，样本量基于可行性确定，计划纳入20例具有可评估安全数据的患者。

主要研究结果

患者基线特征与暴露情况

共筛选31例患者，最终纳入20例并接受至少1剂阿加糖酶α治疗。3例患者中止治疗并退出研究：2例因撤回知情同意，1例因妊娠。所有患者均为中国人，平均（标准差）年龄30.1（14.9）岁，8例（40.0%）为男性，7例（35.0%）在知情同意时年龄<18岁。治疗依从性高，平均（标准差）为98.9%（2.7%）。中位输注次数为27次（范围2–27次），暴露持续时间中位数为12.0个月（范围0.5–13.1个月）。

安全性结果

严重TEAEs：2例患者（10.0%）各报告1次严重TEAE，分别为1例<18岁男性患者的脓毒症和1例≥18岁女性患者的异位妊娠。脓毒症被研究者判定为严重且可能与阿加糖酶α相关，但申办方认为与治疗无关。异位妊娠被研究者判定为可能与治疗无关。研究期间无死亡发生，无导致研究中止的TEAE。

TEAEs与IRRs：所有患者均报告至少1次TEAE，9例（45%）至少发生1次被研究者判定与阿加糖酶α相关的TEAE。<18岁患者中与阿加糖酶α相关的TEAE比例（71.4%）高于≥18岁患者（30.8%）。大多数TEAE为轻度或中度，最常见的TEAE为COVID-19感染（13例，65.0%）、咳嗽（6例，30.0%）、上呼吸道感染和发热（各5例，25.0%）。研究期间未报告预设的法布里病相关临床事件（心脏事件、肾脏事件、卒中事件或死亡），但2例患者报告心绞痛，1例≥18岁患者报告1次短暂性脑缺血发作。共报告11次IRR，发生于5例患者，均未归类为严重，大多数为轻度。

ADAs与NAbs：基线时所有患者ADAs和NAbs均为阴性。治疗后6例男性患者（30.0%；其中5例<18岁）至少一次检测为ADAs阳性，其中5例（25.0%；4例<18岁）至少一次NAbs阳性，所有患者ADAs和NAbs均持续存在。所有产生ADAs的患者血浆lyso-Gb3水平从基线至第52周均降低>45%。2例（均<18岁）具有高滴度ADAs和NAbs的患者第28周血清阿加糖酶α浓度低于第0周，其余4例ADA阳性患者第0周和第28周血清浓度相似。

实验室检查与生命体征：治疗后基线至第52周平均实验室值无临床意义变化。平均血压、脉率、体温和呼吸频率无临床意义变化。ECG参数无临床相关变化。

疗效结果

肾脏结局：平均eGFR在整个研究期间保持稳定，总体人群第52周较基线的平均（标准差）变化为4.1（12.5）mL/min/1.73 m²，MMRM分析的最小二乘（least-squares, LS）平均变化为3.9（95%置信区间[confidence interval, CI] ?0.4至8.1）。<18岁患者平均变化为9.2（10.1）mL/min/1.73 m²，≥18岁患者为2.0（13.1）mL/min/1.73 m²。尿蛋白/肌酐比值在大多数患者中保持稳定，第52周平均（标准差）变化为0.06（0.17）g/g。3例患者（15.8%，均≥18岁）在研究期间至少一次出现尿蛋白/肌酐比值较基线增加>0.5 g/g。

心脏结局：LVMI在≥18岁患者中保持总体稳定，<18岁患者在第16周和第52周观察到较基线轻微下降。基线LVMI<50 g/m^2.7的患者第52周平均（标准差）变化为0.56（8.71）g/m^2.7，基线LVMI≥50 g/m^2.7的患者为?13.16（8.79）g/m^2.7。LVEF总体平均（标准差）变化为0.8%（3.3%）。

其他疗效结局：7例患者基线报告神经病理性疼痛（其中6例<18岁），这些患者BPI疼痛严重程度和干扰评分在各次基线后测量中均较基线降低。第52周疼痛严重程度评分平均（标准差）变化为?0.96（3.34），疼痛干扰评分为?3.64（5.70）。<18岁患者未报告听力损失。血浆lyso-Gb3水平自第8周起出现显著平均下降并持续至第52周，总体人群平均变化范围为?29.2（36.6）至?32.2（38.6）ng/mL，平均百分比变化为?35.6%至?38.1%。<18岁患者降幅大于≥18岁患者，男性患者自基线至第8周急剧下降并持续维持。

药代动力学结果

所有20例患者纳入PK集，10例（6例≥18岁和4例<18岁）纳入密集PK集。平均血清阿加糖酶α浓度在年龄组间总体相似，最大血清浓度（maximum concentration, C_max）通常在输注结束时达到（中位达峰时间[t_max]：40分钟）。第0周时<18岁患者C_max和浓度–时间曲线下面积从零时外推至无穷大（area under the concentration–time curve from time zero extrapolated to infinity, AUC_0–inf）分别较≥18岁患者约低13%和25%；第28周时分别约低37%和4%。<18岁患者的终末消除半衰期（terminal elimination half-life, t_1/2z）低于≥18岁患者，而血清清除率和稳态分布容积（volume of distribution at steady state, V_ss）略高。ADAs/NAbs的形成与阿加糖酶α PK变化之间无一致关联。

讨论与结论

讨论部分指出，本研究中阿加糖酶α总体耐受性良好，观察到的TEAEs与法布里病的临床表现及其他人群中的既往研究结果一致。研究在中国COVID-19疫情期间开展，因此COVID-19感染发生率较高。大多数TEAE为轻度或中度，多数被认为与阿加糖酶α无关。IRR的特征和发生率与既往其他人群研究一致，无严重IRR或导致研究中止的IRR。

本研究中30%患者检测到持续性ADAs，尽管样本量不足以建立ADAs、IRRs或潜在疗效降低之间的明确关系，但既往研究显示ADA阳性患者发生IRR的风险高于阴性患者。所有产生ADAs的6例患者均为男性，与既往研究一致，即男性法布里病患者较女性患者具有更高的体液免疫反应风险。尽管所有6例患者ADAs持续存在，但所有患者血浆lyso-Gb3水平较基线降低>45%的疗效维持至52周。ADAs或NAbs的形成似乎与IRR发生无关，也未影响治疗结局。

疗效结果与阿加糖酶α已确立的疗效特征及近期中国真实世界研究结果一致：肾功能（eGFR和尿蛋白/肌酐比值）和心脏结构与功能（LVMI和LVEF）在整个研究期间保持相对稳定。血浆lyso-Gb3水平自基线的初始下降在整个研究期间持续维持，与既往儿童和成人临床研究一致。早期启动治疗对男女均重要，安全性和疗效结局在男性和女性患者中总体相似。

本研究的优势包括对初治患者中阿加糖酶α的安全性、疗效、PK/药效学和ADA形成进行全面评估，数据采集不受既往治疗干扰；纳入年龄范围广泛（知情同意时8至52岁）；治疗依从性高（平均98.9%）。局限性包括开放标签、单臂设计可能引入偏倚；样本量相对较小；未记录GLA变异和疾病表型，可能限制数据的可解释性；纳入标准可能不完全反映临床实践中年轻、女性和非经典型患者可能无需疾病特异性治疗的情况；随访期有限、ECG方法学混合以及排除严重肾病患者。

结论部分翻译：总体而言，这项上市后承诺（post-approval commitment, PAC）研究的52周结果支持阿加糖酶α（0.2 mg/kg体重，EOW）作为中国法布里病患者长期治疗选择的安全性和有效性。这些安全性、疗效和PK发现支持既往研究结果，为阿加糖酶α在不同人群中的应用增添了证据基础。