《Annals of Surgical Oncology》：Neoadjuvant Chemo-Immunotherapy Yields Survival Comparable to Upfront Surgery in Metaplastic Breast Cancer: A National Cancer Database Analysis
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目的：化生性乳腺癌（metaplastic breast carcinoma，MpBC）是一种罕见且具有侵袭性的乳腺癌亚型，常表现为三阴性（triple-negative，TN）受体状态，且对标准化疗反应有限。最佳治疗策略仍不明确。本研究利用美国国家癌症数据库
目的：化生性乳腺癌（metaplastic breast carcinoma，MpBC）是一种罕见且具有侵袭性的乳腺癌亚型，常表现为三阴性（triple-negative，TN）受体状态，且对标准化疗反应有限。最佳治疗策略仍不明确。本研究利用美国国家癌症数据库（National Cancer Database，NCDB），评估接受新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy，NAC）或新辅助化疗联合免疫治疗（neoadjuvant chemo-immunotherapy，NACIO）的TN-MpBC患者与接受直接手术的患者相比的总生存期（overall survival，OS）。
方法：利用NCDB开展了一项回顾性队列分析，纳入2010年至2022年间诊断为I–III期TN-MpBC并接受NAC、NACIO或直接手术治疗的患者。主要终点包括OS、病理学完全缓解（pathologic complete response，pCR）和保乳率。连续变量采用Wilcoxon秩和检验分析，分类变量采用卡方检验或Fisher精确检验评估。生存分析采用Kaplan–Meier法估计。保乳率和pCR采用logistic回归分析，OS采用Cox比例风险模型分析。
结果：在4953例患者中，3429例（69.2%）接受直接手术，1232例（24.9%）接受NAC，292例（5.8%）接受NACIO。NACIO与直接手术相比OS无显著差异（风险比[hazard ratio，HR] 0.80；95%置信区间[confidence interval，CI] 0.51–1.27；p = 0.3），但NAC与直接手术相比死亡风险增加37%（HR 1.37；95% CI 1.21–1.56；p < 0.001）。NACIO获得pCR的可能性较NAC高62%（比值比[odds ratio，OR] 1.62；95% CI 1.11–2.38；p = 0.013）。NACIO与直接手术之间的保乳率无显著差异（OR 0.8；95% CI 0.61–1.05；p = 0.11），但接受NAC的患者接受保乳手术的可能性较直接手术患者低27%（OR 0.73；95% CI 0.63–0.84；p < 0.001）。分期显著修饰了治疗策略与保乳之间的关联（合并Wald检验，p = 0.022）。
结论：在TN-MpBC患者中，NACIO显示出与直接手术相当的生存结局，并且与NAC相比改善了pCR率。这些发现提示将免疫治疗整合入新辅助治疗可能带来临床获益，值得进一步的前瞻性研究。然而，鉴于治疗组之间基线分期的差异以及回顾性数据库研究固有的残余混杂可能，应谨慎解读这些发现。
论文解读
一、研究背景与目的
化生性乳腺癌（metaplastic breast carcinoma，MpBC）是一种罕见的侵袭性乳腺癌亚型，约占新发乳腺癌诊断的1%。MpBC患者通常表现为体积更大、分级更高的肿瘤，约75%的女性确诊时为解剖学II期或以上。多数MpBC为三阴性（triple-negative，TN）表型，即缺乏雌激素受体和孕激素受体表达且无人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）过表达，其预后通常差于其他侵袭性乳腺癌亚型，包括传统三阴性乳腺癌（triple-negative breast cancer，TNBC）。
既往研究一致表明，MpBC对传统新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy，NAC）反应有限，病理学完全缓解（pathologic complete response，pCR）率低，且新辅助全身治疗无明显生存获益；更近期的国家数据甚至提示接受标准NAC的患者总生存期（overall survival，OS）差于接受直接手术的患者。KEYNOTE-522试验是具有里程碑意义的研究，证实将抗程序性细胞死亡蛋白-1（programmed cell death protein-1，PD-1）免疫治疗加入NAC可改善TNBC患者的pCR和OS；然而，MpBC患者并未被专门纳入或分析。
鉴于MpBC的化疗耐药性及其独特的分子生物学特征，免疫治疗可能为该亚型提供新的治疗机会。本研究旨在利用美国国家癌症数据库（National Cancer Database，NCDB），评估新辅助化疗联合免疫治疗（neoadjuvant chemo-immunotherapy，NACIO）相较于传统NAC或直接手术是否能改善TN-MpBC的临床结局。
二、研究方法概述
研究人员开展了一项回顾性队列分析，数据来源于NCDB——一个以医院为基础的注册数据库，收录了在美国外科医师学会癌症委员会认证机构接受治疗的患者的人口统计学特征、肿瘤特征、治疗详情和生存结局。研究纳入2010年至2022年间诊断为I–III期TN-MpBC的患者，按治疗方式分为三组：NAC组、NACIO组和直接手术组。主要终点为OS，次要终点包括pCR和保乳手术率。
统计方法方面，连续变量采用Wilcoxon秩和检验，分类变量采用卡方检验或Fisher精确检验。生存结局采用Kaplan–Meier法估计。保乳率和pCR采用logistic回归分析，OS采用Cox比例风险模型分析。缺失数据采用链式方程多重插补法在随机缺失假设下处理，共生成20个插补数据集，各回归模型分别在全部20个插补数据集中拟合，参数估计和标准误采用Rubin规则合并。所有模型均调整了诊断年龄、性别、种族、中位收入四分位数、居住地区、保险状态、机构类型、NCDB分析分期组、原发肿瘤部位、肿瘤侧别、肿瘤分级、Charlson–Deyo评分、新辅助放疗、化疗药物、NAC至手术时间及主要手术方式等协变量。
三、研究结果
患者队列特征
共纳入4953例TN-MpBC患者，其中3429例（69.2%）接受直接手术，1232例（24.9%）接受NAC，292例（5.8%）接受NACIO。接受新辅助治疗的患者更年轻，且更可能表现为更晚期的临床疾病：III期疾病在直接手术组占15%，NAC组占26%，NACIO组占40%（p < 0.001）。手术方式也因治疗策略不同而存在显著差异：直接手术组保乳率更高（49%），而NAC组（36%）和NACIO组（34%）较低（p < 0.001）。
保乳率分析
按分期分层分析显示，NAC与直接手术相比，在I期疾病（50.4% vs 68.4%，比值比[odds ratio，OR] 0.52；95%置信区间[confidence interval，CI] 0.40–0.68，p < 0.001）和II期疾病（39.0% vs 45.0%，OR 0.78；95% CI 0.66–0.95，p = 0.013）中均与更低的保乳几率相关，但III期疾病中无显著差异（18.7% vs 18.6%，OR 1.02；95% CI 0.72–1.46，p = 0.914）。NACIO与直接手术相比，在任何分期的保乳率上均无显著差异。
总生存期分析
未调整的Kaplan–Meier分析显示三组间OS存在显著差异：直接手术组OS优于NAC组，而NACIO组与直接手术组生存相似（log-rank p < 0.001）。多变量分析中，NAC仍独立与直接手术相比37%的死亡风险增加相关（风险比[hazard ratio，HR] 1.37；95% CI 1.21–1.56；p < 0.001），而NACIO与直接手术相比OS无显著差异（HR 0.80；95% CI 0.51–1.27；p = 0.30）。生存结局随临床分期进展而恶化：I期疾病OS最佳，III期疾病OS最差（log-rank p < 0.001）。按分期亚组分析中，所有治疗方式下I期患者生存最高、III期患者生存最低；但治疗策略与OS的关联不存在统计学上的分期交互效应（合并Wald检验，p = 0.345）。直接手术组5年OS分别为：I期91.9%、II期77.8%、III期51.4%；NAC组对应为82.0%、69.9%和47.3%；NACIO组为100.0%、83.2%和46.7%，但NACIO队列估计值受限于较小的样本量。
病理学完全缓解分析
在接受新辅助治疗的患者中，NACIO组的pCR率显著高于NAC组（22% vs 12%，p < 0.001）。新辅助治疗后获得pCR的患者OS显著优于手术时存在残留病灶的患者（log-rank p < 0.001）。多变量分析中，NACIO组与NAC组相比pCR可能性提高62%（OR 1.62；95% CI 1.11–2.38；p = 0.013）。
四、讨论与结论总结
讨论部分总结
本研究的讨论部分指出，MpBC患者的5年OS率在既往文献中约为53%至71%，5年无病生存率约为46%至64%。手术切除仍是局限性MpBC根治性治疗的基石，既往研究未显示更广泛的手术方式能带来生存优势，支持在适当选择的患者中保乳手术的肿瘤学安全性。然而，本研究队列中新辅助治疗并未带来保乳率的提高，提示MpBC的手术决策受多因素影响，包括肿瘤生物学特征、就诊时疾病范围、患者偏好及胚系遗传学因素。
全身治疗在MpBC中的角色仍不明确。既往NCDB研究提示NAC可能与较差的OS相关，其他研究也一致显示MpBC对传统NAC反应有限，pCR率约10%至20%，且疾病进展率较高。分子谱分析显示MpBC富含基底样和claudin-low转录程序，频繁涉及上皮-间质转化、干细胞样生物学和相对化疗耐药相关通路；同时，MpBC中频繁出现的TP53突变和磷脂酰肌醇3-激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K）通路改变如PIK3CA突变，可能进一步区分TN-MpBC与传统TNBC。然而，MpBC同时表达免疫检查点标志物，包括程序性细胞死亡配体-1（programmed cell death ligand-1，PD-L1）阳性肿瘤细胞和瘤内FOXP3阳性调节性T细胞，提示对免疫治疗存在潜在敏感性。
尽管TN-MpBC患者未被纳入KEYNOTE-522试验，本研究队列显示NACIO的pCR率显著高于NAC，支持免疫治疗在该罕见亚型中的潜在作用。但NACIO未显示出与直接手术相比显著的OS优势，且解读受限于NACIO队列相对较小的规模，这可能反映了免疫治疗较新的临床应用。研究人员建议在TN-MpBC中采取选择性新辅助治疗策略：可切除疾病患者，尤其是早期患者，可优先考虑直接手术；而晚期表现、需要降期或临床上有全身治疗指征的患者可考虑NACIO。相比之下，NAC单独使用的有限疗效提示应谨慎常规使用。
结论翻译
在TN-MpBC患者中，NACIO显示出与直接手术相当的生存结局，并且与NAC相比改善了pCR率。这些发现提示将免疫治疗整合入新辅助治疗可能带来临床获益，值得进一步的前瞻性研究。然而，鉴于治疗组之间基线分期的差异以及回顾性数据库研究固有的残余混杂可能，应谨慎解读这些发现。
