三维定量CT衍生影像特征联合指南标准改善导管内乳头状黏液性肿瘤术前高级别异型增生及恶性风险分层

《Annals of Surgical Oncology》：Quantitative CT-Derived Imaging Features Improve Preoperative Risk Stratification of Intraductal Papillary Mucinous Neoplasms

　　

背景：使用常规基于指南的影像标准，对导管内乳头状黏液性肿瘤（intraductal papillary mucinous neoplasms, IPMNs）中高级别异型增生（high-grade dysplasia, HGD）或恶性病变进行准确的术前识别仍具挑战性。基于定量计算机断层扫描（computed tomography, CT）的特征可能检测到明显放射学表现之前的细微结构改变。本研究旨在评估胰腺指数（pancreatic index, PI）和其他三维CT衍生定量特征是否能改善对IPMNs中HGD或恶性病变的预测。方法：这项单中心回顾性研究纳入2001年1月至2024年8月期间接受手术切除、经病理证实为IPMNs且有可用的术前胰腺方案CT的患者。分析了三维定量参数。结果：在333例患者中，204例为低级别异型增生（low-grade dysplasia, LGD），56例为HGD，73例为恶性病变。PI随组织学分级升高而降低（LGD为75.6 ± 10.2%，HGD为74.5 ± 12.0%，恶性病变为70.5 ± 12.6%；p = 0.003）。胰腺Hounsfield单位标准差（Hounsfield unit standard deviation, HU-SD）在HGD和恶性病变中显著高于LGD（分别为25.6 ± 5.9、29.0 ± 8.7和29.6 ± 6.2；p < 0.001）。整合基于指南的标准与PI、囊性指数（cystic index, CI）、囊性HU-SD、胰腺HU-SD和胰管体积的联合模型，比仅基于指南的模型表现出更好的判别能力（曲线下面积0.800 vs. 0.760；p = 0.007）。结论：定量CT衍生影像特征与常规基于指南的标准整合时，为预测HGD和恶性病变提供增量价值。这些无创影像生物标志物可能增强风险分层，并在与常规标准整合时为临床决策提供额外信息。需要进一步外部验证以确定其在常规实践中的临床效用。

研究人员关注胰腺囊性病变作为胰腺癌前驱病变，若可准确预测恶性进展，则存在早期检测窗口。黏液性囊肿，尤其IPMNs，具有广泛恶性潜能，报道的转化率范围为1%至85%。2024年IPMNs国际共识指南根据高危征象和令人担忧特征进行分层，以指导手术切除或监测。然而，常规放射学标准并不总与组织病理分级相关，导致不必要手术切除和恶性病变漏诊。有研究评估这些指南检测恶性的诊断性能，报道敏感性为100%，但特异性仅19.8%，总体准确率为34.9%。鉴于胰腺手术相关并发症和死亡率不可忽视，提高术前诊断精度至关重要。传统影像参数如囊性大小、壁增厚和壁结节的存在，在预测HGD或浸润性癌方面可靠性有限。因此，研究人员日益关注能够捕捉视觉可识别特征之外细微组织改变的影像组学方法。基于CT的纹理分析可定量评估微结构组织异质性，并在多个器官系统显示诊断和预后价值。在IPMNs背景下，囊性病变周围微小结直肠实质改变可能先于明显放射学异常，提示实质纹理特征可作为恶性转化的补充指标。既往研究显示胰腺纹理指标，如标准差、偏度和熵，与潜在病理改变相关，包括与糖尿病、胰腺炎和胰腺癌相关的脂肪浸润。纹理衍生的异质性指标也与胰腺癌预后相关。PI等定量指数，定义为胰腺与脾脏在Hounsfield单位（Hounsfield unit, HU）中的衰减比，已被提出用于表征胰腺实质改变。然而，CT衍生实质和囊性纹理特征识别IPMNs中病理证实的HGD或恶性病变的能力仍不完全清楚。因此，研究人员旨在评估三维CT定量胰腺特征与IPMNs组织学分级之间的关联，评估其超越已建立临床和放射学风险因素的增量价值，并开发包含这些定量影像生物标志物的风险预测模型。

研究人员开展单中心回顾性研究，分析来自Seoul National University Hospital的电子病历临床病理数据。患者为2001年1月至2024年8月接受手术切除者。纳入标准为手术标本病理确认IPMNs，且有至少一次术前胰腺方案CT。排除标准包括无与术前CT可识别病变对应的组织学确认IPMNs、因严重胰腺萎缩或图像质量差而不适合分割的CT图像，以及IPMNs诊断前有胰腺切除史。由于仅纳入手术切除病例，研究人群代表选择性高风险队列；研究人群为相对同质的韩国队列，未收集种族/族裔信息。最终研究队列为333例病理确认IPMNs并接受术前影像者，按组织学分级分为LGD 204例、HGD 56例、IPMC 73例。研究人员基于2024年国际共识指南评估高危征象和令人担忧特征。胰腺影像数据上传至商业可用的深度学习医学图像标注软件MediLabel version 2.0；Ingradient。使用人工智能辅助分割工具勾画感兴趣区，三维分割胰腺囊性病变，并定量测量总胰腺体积、平均HU衰减和HU标准差（HU-SD）。实质异质性定义为整个胰腺实质HU值的标准差。所有分割由单一经验丰富研究者完成，并对临床和病理数据设盲。PI计算为平均胰腺HU与平均脾脏HU之比。HU分析在全部胰腺实质进行，排除胰管、胆管和囊性成分。CI计算为平均囊肿HU与平均脾脏HU之比。脾脏HU值通过在至少三个代表性CT层面分割脾脏并取平均获得。预测建模中，主要结局定义为区分LGD与HGD或IPMC的二元变量。候选变量包括常规临床和放射学特征以及定量CT衍生参数（PI、CI、胰腺HU-SD、囊性HU-SD和胰管体积）。主要分析未进行插补，在322例完整病例队列中开发并比较模型。采用多变量logistic回归构建常规模型和三个特征增强模型；计算AUC、敏感性、特异性、阳性预测值、阴性预测值、准确率和诊断比值比；使用DeLong检验比较AUC。另用随机森林模型进行特征重要性、部分依赖和SHapley Additive exPlanations（SHAP）分析。研究结论为，定量CT衍生影像特征与常规基于指南的标准整合时，为预测HGD和恶性病变提供增量价值；这些无创影像生物标志物可能增强风险分层，并在与常规标准整合时支持临床决策；需要进一步外部验证以确定常规实践中的临床效用。

关键技术方法：单中心回顾性队列来源于Seoul National University Hospital，2001年1月至2024年8月接受手术切除、病理证实IPMNs且有术前胰腺方案CT者，最终333例。基于2024国际共识指南提取高危征象和令人担忧特征。使用MediLabel v2.0（Ingradient）人工智能辅助三维分割胰腺、囊肿和脾，计算PI、CI、胰腺HU-SD、囊性HU-SD、胰管体积等。多变量logistic回归构建常规和增强预测模型，DeLong检验比较AUC；随机森林结合SHAP分析特征贡献。

结果部分：基线特征方面，初始识别545例因胰腺囊性病变手术切除患者，排除68例图像质量不足及非IPMN囊性病变后，最终333例病理确认IPMNs，包括LGD 204例、HGD 56例、IPMC 73例。HGD组平均年龄68.0 ± 9.2岁和IPMC组68.7 ± 8.5岁显著高于LGD组64.9 ± 8.6岁；性别无显著差异。IPMC组体重指数（body mass index, BMI）21.5 ± 3.4 kg/m²显著低于LGD组22.6 ± 2.7 kg/m²和HGD组22.3 ± 3.0 kg/m²。术前临床因素与影像学发现方面，IPMC组术前糖尿病39.7%高于LGD组22.5%和HGD组23.2%；术前糖化血红蛋白IPMC组6.7 ± 1.3%高于LGD组6.1 ± 1.1%和HGD组6.1 ± 0.8%；IPMC组术前体重较低。混合型IPMNs在HGD组50.0%和IPMC组47.9%较LGD组38.2%更常见，但未达统计学显著。胰管扩张伴远端实质萎缩在IPMC组28.8%高于LGD组8.3%和HGD组17.9%。血清糖类抗原19-9（carbohydrate antigen 19-9, CA 19-9）升高见于IPMC组21.9%，HGD组无，差异显著。囊肿增长率超过2.5 mm/年更常见于HGD和IPMC组。令人担忧特征平均数量从LGD组1.3 ± 1.0增至HGD组1.6 ± 1.1，IPMC组最高2.0 ± 1.0。梗阻性黄疸和增强壁结节≥5 mm在HGD和IPMC组较LGD组更常见。主胰管（main pancreatic duct, MPD）扩张>10 mm见于IPMC组41.1%，高于LGD组16.2%。高危征象数量从LGD到HGD到IPMC逐步增加。定量计算机断层扫描分割特征方面，PI随组织学分级升高而降低（LGD 75.6 ± 10.2%、HGD 74.5 ± 12.0%、IPMC 70.5 ± 12.6%；p = 0.003）。CI在IPMC组30.2 ± 22.9显著高于LGD组21.7 ± 16.7和HGD组20.8 ± 8.9。胰腺实质HU异质性（HU-SD）在HGD组29.0 ± 8.7和IPMC组29.6 ± 6.2显著高于LGD组25.6 ± 5.9；囊性HU异质性无显著差异。胰管体积在IPMC组4.4 ± 4.7 cm³显著大于LGD组2.5 ± 3.6 cm³和HGD组4.0 ± 3.8 cm³。平均胰腺实质体积无显著差异。囊性体积在IPMC组27.2 ± 86.7 cm³大于HGD组17.4 ± 29.6 cm³和LGD组8.3 ± 10.1 cm³。囊肿与胰腺体积比从LGD组15.4 ± 22.3%增至HGD组39.7 ± 95.1%和IPMC组48.0 ± 161.4%。预测模型的比较评估方面，整合定量CT衍生特征与常规指南标准的联合模型比仅基于令人担忧特征和高危征象的常规模型具有更好判别能力。随机森林特征重要性分析显示胰管体积、总胰腺HU异质性、PI和CI为HGD和恶性最有影响的预测因子。部分依赖图显示非线性关系：胰管体积约4至10 cm³时恶性概率急剧增加后达平台；总胰腺HU-SD约25至40时恶性风险显著升高；PI呈明确反向关联，较低值对应更高恶性概率；CI约至50前呈阈值样恶性风险增加后稳定。特征对恶性预测的贡献方面，基于随机森林模型的SHAP分析显示，总胰腺HU-SD影响最强，较高异质性使SHAP值正向，提示恶性风险增加；PI呈反向模式，较低值对应较高SHAP值，较高PI对应良性预测；CI与恶性风险正相关，但贡献较实质异质性小；胰管体积正向贡献，体积较大者SHAP值较高。SHAP分析确认实质异质性、PI、CI和胰管扩张是模型预测性能的关键决定因素。模型预测性能比较方面，322例完整病例队列中，常规模型AUC为0.760（95%置信区间0.706–0.815），敏感性0.484，特异性0.848，准确率0.708。三个特征增强模型AUC为0.785至0.800，均显著优于仅指南常规模型。PI模型与CI模型、PI模型与全模型、CI模型与全模型之间判别性能无统计学显著差异。全特征增强模型包含PI、CI、囊性HU-SD、胰腺HU-SD和胰管体积及令人担忧特征和高危征象，AUC为0.800（95%置信区间0.750–0.851；与常规模型比p = 0.007），敏感性0.589，特异性0.879，准确率0.767，但不显著优于更简单增强模型。总体提示，将定量CT衍生特征加入常规指南标准可改善HGD或恶性病变判别。

讨论部分总结：CT衍生定量影像特征识别IPMNs中HGD和恶性病变的效用尚未完全确立。本研究中，PI、胰管体积、CI和胰腺实质HU异质性加入常规指南标准后提供增量判别价值，提示定量影像特征可捕捉恶性转化相关结构改变，而这些改变未被视觉可识别放射学特征完全反映。PI随组织学分级进展而降低，与既往报道一致，可能反映脂肪浸润、纤维化和腺泡萎缩，这些与促肿瘤胰腺微环境相关。既往多参数CT研究比较胰腺癌与正常胰腺或慢性胰腺炎，也显示恶性组织平均衰减值较低。胰腺实质异质性在HGD和恶性病变中显著较高，提示上皮异型性增加和间质重塑表现为影像异质性增加，与既往影像组学研究一致。CI在恶性病变中显著升高，可能反映恶性转化过程中囊液成分变化，与壁结节、囊内碎屑或实性成分相关。胰管体积是模型中最有影响的预测因子之一，并显示超越传统直径测量的增量预测价值，提示三维体积评估可捕捉与进行性梗阻和上游实质改变相关的复杂胰管重塑，而单纯直径测量可能无法充分代表。近期系统综述显示人工智能和影像组学模型对胰腺囊性病变可达高诊断性能，但患者选择、影像模态、分割策略、结局定义和验证方法存在显著异质性，外部验证和临床实施仍有限。本研究未追求超越复杂影像组学模型，而聚焦少量预设、临床可解释的CT衍生定量生物标志物，来自整个胰腺实质、囊性病变和胰管的三维评估，并特别评估这些特征是否提供超越既有指南标准的增量预测价值，强调可解释性和潜在临床适用性。囊液分析包括细胞学和分子检测可在部分患者提供临床有用信息，尤其囊型不确定或临床与影像不一致时，但需内镜超声引导囊液取样，增加操作和实验室成本，且并非普遍可及。定量CT衍生影像不应替代囊液分析，而可能互补：CT特征提供胰腺实质、囊性病变和胰管系统结构改变的无创信息，囊液生物标志物表征病变潜在细胞学和分子特征。定量CT评估可作为初始风险分层，帮助识别最可能受益于内镜超声引导囊液分析的患者。从临床角度，将定量CT衍生特征与常规指南标准整合改善模型判别，同时维持高特异性。这些发现不应解释为独立定量影像模型优于临床指南，而提示定量CT衍生特征可能提供指南标准所捕获信息之外的补充信息。三个特征增强模型判别性能统计可比，表明加入所有定量变量未显著优于更简单模型。全模型作为代表模型，因为其纳入胰腺实质、囊性病变和胰管的互补信息，并支持SHAP分析中特征贡献的整合解释。这些影像生物标志物可能促进IPMNs患者更精细风险分层，使用常规采集影像数据支持手术干预与监测之间的临床决策。局限包括：仅纳入手术切除且病理确认IPMNs，存在选择偏倚和谱偏倚；61%切除病变最终为LGD，但不代表典型接受监测的低风险IPMNs，因为其基于临床或放射学担忧被选择手术；未纳入低风险未切除IPMNs，未代表常规监测全疾病谱，患病率依赖指标如阳性和阴性预测值不应直接外推；单中心、相对同质韩国人群限制普遍性；PI、CI和HU异质性为CT特异，不能直接用于MRI；分割由单一经验丰富研究者使用人工智能辅助工具完成，未正式评估观察者间或观察者内变异性；仅评估有限定量影像特征；模型性能在开发队列评估，无独立内部或外部验证，可能乐观偏倚。尽管如此，研究发现使用无创CT衍生影像生物标志物可实现适度但有意义的IPMN风险分层改善，且不同于许多依赖高维影像特征的影像组学模型，本研究使用少量预设、临床可解释的定量CT衍生变量，来自整个胰腺实质、囊性病变和胰管的三维评估。

结论翻译：定量CT衍生影像特征——包括PI、CI、胰腺实质HU异质性、囊性HU异质性和三维胰管体积——在与常规基于指南的标准整合时，为预测HGD和浸润性癌提供增量价值。这些无创影像生物标志物可能补充已建立的临床和影像特征，并为术前风险分层提供额外信息。在常规临床实施前需要进一步外部验证。