《Archives of Dermatological Research》：Demographic, socioeconomic, and geographic predictors of treatment utilization and survival in Merkel cell carcinoma: an analysis of the national cancer database
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Merkel 细胞癌（Merkel cell carcinoma, MCC）是一种罕见、侵袭性神经内分泌皮肤癌，其死亡率超过黑色素瘤。既往研究已考察其发生率，但人口学因素对治疗可能性及生存的影响仍有限。研究人员使用 National Cancer Databa
Merkel 细胞癌（Merkel cell carcinoma, MCC）是一种罕见、侵袭性神经内分泌皮肤癌，其死亡率超过黑色素瘤。既往研究已考察其发生率，但人口学因素对治疗可能性及生存的影响仍有限。研究人员使用 National Cancer Database（NCDB）识别 2004 年至 2021 年间诊断为 MCC 的患者（n = 20,078）。多变量二项逻辑回归（multivariable binomial logistic regression）估计手术、放疗和化疗的预测因素。分期校正 Cox 模型（stage-adjusted Cox models）评估总体生存（overall survival, OS）。西班牙裔患者接受手术的比值比（odds ratio, OR）较低（OR 0.731），接受放疗的比值比也较低（OR 0.824）。女性接受放疗的可能性较低（OR 0.907）。化疗使用随年龄增长而下降（65–79 岁：OR 0.568；≥80 岁：OR 0.220）。来自较高收入地区的患者接受化疗的可能性较低。旅行 > 50 英里增加手术比值（OR 1.247），但降低化疗（OR 0.524）和放疗（OR 0.737）比值。女性性别预测较低死亡率（hazard ratio, HR 0.716）。私人保险（HR 0.565）和 Medicare（HR 0.730）相较于无保险患者具有保护作用，而 Medicaid 则没有。较高收入改善生存（≥$63,000：HR 0.876）。居住在较小都市或小城市地区的患者 OS 更差（HR 分别为 1.119 和 1.163）。旅行 > 50 英里预测改善 OS（HR 0.786）。在这项全国性分期校正 MCC 分析中，生存结局受年龄、性别、保险、收入、地理及接受治疗影响，西班牙裔患者存在显著治疗差异。旨在改善根治性和辅助治疗可及性的针对性努力可能有助于减少这种罕见但侵袭性皮肤癌的生存不公平。
Merkel 细胞癌（Merkel cell carcinoma, MCC）是一种罕见但高度侵袭性的神经内分泌皮肤癌，常发生于日光暴露部位，如头、颈和四肢，通常表现为快速生长、无痛、紫罗兰色结节，多见于老年人，平均诊断年龄为 77 岁，男性略占优势。MCC 复发和转移率高，疾病特异性死亡率超过黑色素瘤。其 5 年生存率依诊断分期为 42% 至 78%，因此及时和适当管理十分重要。MCC 分期采用美国癌症联合委员会（American Joint Committee on Cancer, AJCC）系统，包括肿瘤大小、淋巴结状态和远处转移。局限期疾病通常以广泛局部切除和前哨淋巴结活检处理，若不能获得清晰手术切缘，可辅以放疗；区域淋巴结受累患者通常需要淋巴结清扫和/或放疗；晚期或转移性疾病预后差，主要采用系统性治疗，免疫检查点抑制剂现已优于传统化疗。尽管 MCC 占所有皮肤恶性肿瘤不足 1%，但其死亡率高且发病率增加。既往研究报告了种族和族裔间的生存差异，西班牙裔患者 5 年 MCC 特异性生存最高；较低社会经济地位（socioeconomic status, SES）和缺乏高容量学术治疗中心可及性与较差生存相关。然而，保险覆盖等其他人口学因素对生存结局的影响仍不完全清楚。既往研究提示，Black 患者和社会经济弱势背景患者治疗启动延迟、非指南依从性照护比例更高且结局更差。但独立与接受特定治疗方式相关的因素仍不明确，MCC 管理仍存在变异性，治疗选择相关因素尚未很好定义。因此，研究人员利用 National Cancer Database（NCDB）评估 MCC 的治疗照护模式，采用多变量回归模型识别年龄、性别、种族、族裔、保险类型和家庭收入中位数等人口学、社会经济和地理预测因素与接受手术、放疗或化疗可能性的关联。这些发现可能为临床决策提供信息，并识别这种罕见但侵袭性皮肤癌治疗中的差异。
研究人员开展的研究基于 NCDB，该数据库由 American College of Surgeons 和 American Cancer Society 联合项目，覆盖约 70% 美国癌症病例。研究获取 2004–2021 年 Other Skin Participant User File 匿名数据集。从 60,076 例具有皮肤恶性肿瘤 ICD-O-3 部位编码的患者中，通过 ICD-O-3 组织学编码 8247 识别 MCC 病例。原发肿瘤部位包括唇、眼睑、外耳、面部其他和未特指部位、头皮和颈、躯干、四肢、重叠皮肤病变和皮肤（NOS）。分析前排除任何缺失/未知人口学或治疗数据记录，最终队列为 20,078 例患者。主要结局为总体生存和接受手术、化疗、放疗。总体生存定义为从诊断至死亡或末次随访接触时间，随访数据截至 2024 年；NCDB 不提供癌症特异性生存，因此总体生存作为主要生存终点。回归分析预设参照类别包括男性、年龄 < 65 岁、White 种族、非西班牙裔、无保险、家庭收入中位数四分位 <$38,000、邮政编码区域 ≥21% 居民无高中文凭、居住于人口 ≥1 百万都市区、旅行距离 0–10 英里。多变量 Cox 回归估计总体生存风险比（hazard ratio, HR），并调整相关协变量。二项逻辑回归评估手术、化疗和放疗预测因素，生成比值比（odds ratio, OR）。AJCC 诊断分期（0–IV）作为所有三个二项逻辑回归多变量模型协变量以考虑疾病严重程度；分期变量具体 OR 报告于相应补充表，但因其数值过大未显示于 Fisher 图。未知分期病例通过 SPSS 列表删除自动排除。Cox 比例风险回归未纳入分期，因为癌症分期升高对死亡率有显著偏倚效应。所有统计分析使用 IBM SPSS Statistics（IBM Corp., Armonk, NY）。Creighton University IRB 认定该分析不构成 45 CFR 46.102 定义的人体受试者研究，因此不需要 IRB 审查和批准。
研究结果如下。Patient demographics and frequencies：共纳入 20,078 例 MCC 患者，平均年龄 76 岁。大多数为男性（63.5%）、White（99.8%）和非西班牙裔（97.2%）。Medicare 为主要保险类型（75.6%），其次为私人保险（22.0%）。多数患者居住于较高收入（$63,000+）或都市地区，超过一半（52.2%）居住于人口 ≥1 百万城市。手术实施于 84.3% 病例，放疗 46.6%，化疗 10.5%。Predictors of mortality：多变量 Cox 分析识别生存关键人口学和社会经济预测因素。女性死亡率低于男性（HR 0.716，95% CI 0.687–0.746，p < 0.001）。Asian 患者相比 White 患者生存改善（HR 0.312，95% CI 0.140–0.694，p = 0.004），而 Black 个体（HR 1.472，p = 0.44）或西班牙裔 vs 非西班牙裔（HR 0.932，p = 0.293）未观察到显著差异。保险类型是强决定因素：私人保险（HR 0.565，95% CI 0.448–0.711，p < 0.001）和 Medicare（HR 0.730，95% CI 0.580–0.919，p = 0.007）相对无保险具有保护作用，但 Medicaid 无保护作用（HR 0.914，p = 0.526）。较高收入适度改善生存：家庭收入中位数 $48,000–$62,999（HR 0.907，95% CI 0.842–0.978，p = 0.011）或 ≥$63,000（HR 0.876，95% CI 0.806–0.953，p = 0.002）。患者所在地区教育水平与生存结局不相关。较小都市区（HR 1.119，95% CI 1.07–1.171）或小城市地区（HR 1.163，95% CI 1.067–1.268）患者生存更差（均 p < 0.001）。旅行 > 50 英里就医预测较低死亡率（HR 0.786，95% CI 0.733–0.844，p < 0.001），11–50 英里旅行也带来轻微生存获益（HR 0.922，95% CI 0.884–0.962，p < 0.001）。该 Cox 模型未校正 AJCC 分期。Predictors of surgical treatment：在独立的治疗变量分期校正回归中，手术与死亡率适度改善独立相关（HR 0.869，95% CI 0.814–0.928，p < 0.001）。手术可能性受性别、西班牙裔、地区教育水平、旅行距离和诊断分期影响。女性患者比值略高于男性（OR 1.118，95% CI 1.006–1.241，p = 0.038）。西班牙裔患者相比非西班牙裔患者接受手术可能性较低（OR 0.696，95% CI 0.566–0.855，p < 0.001）。居住于 13.0–20.9% 成人无高中文凭地区患者，相比 ≥21% 无高中文凭地区患者，接受手术比值更高（OR 1.253，95% CI 1.045–1.503，p = 0.015）。旅行距离强烈影响手术可能性：与 < 10 英里相比，旅行 11–50 英里（OR 1.245，95% CI 1.118–1.387，p < 0.001）或 > 50 英里（OR 1.247，95% CI 1.052–1.478，p = 0.011）患者接受手术比值更高。诊断分期是手术治疗主要决定因素：相比 0–I 期，II 期（OR 0.321，95% CI 0.263–0.392）、III 期（OR 0.107，95% CI 0.092–0.126）和 IV 期（OR 0.018，95% CI 0.015–0.022）手术比值急剧降低（均 p < 0.001）。Predictors of chemotherapy use：分期校正生存模型显示，接受化疗与死亡率降低相关（HR 0.917，95% CI 0.858–0.979，p < 0.001）。治疗可能性方面，化疗使用与年龄、收入、旅行距离和诊断分期强相关。使用随年龄显著下降：65–79 岁患者接受化疗可能性约为 <65 岁患者一半（OR 0.568，95% CI 0.482–0.668，p < 0.001），≥80 岁患者比值更低（OR 0.220，95% CI 0.181–0.267，p < 0.001）。最高收入四分位（≥$63,000）患者相比最低收入四分位患者接受化疗可能性较低（OR 0.763，95% CI 0.603–0.967，p = 0.025）。地理可及性也起作用：相比居住于治疗机构 10 英里内患者，旅行 11–50 英里（OR 0.865，95% CI 0.770–0.973，p = 0.015）和 >50 英里（OR 0.524，95% CI 0.430–0.639，p < 0.001）患者接受化疗比值更低。诊断分期是化疗使用最强预测因素：相对 0–I 期，II 期（OR 3.339，95% CI 2.638–4.225）、III 期（OR 10.918，95% CI 9.041–13.185）和 IV 期（OR 29.168，95% CI 23.694–35.905）患者接受化疗可能性逐步升高（均 p < 0.001）。Predictors of radiation therapy：分期校正生存分析中，放疗与死亡率降低相关（HR 0.731，95% CI 0.700–0.764，p < 0.001）。放疗可能性与性别、年龄、族裔、保险状态、教育、地理、旅行距离和诊断分期相关。女性比值略低于男性（OR 0.907，95% CI 0.850–0.968，p = 0.003）。≥80 岁患者相比 <65 岁患者接受放疗可能性较低（OR 0.594，95% CI 0.529–0.667，p < 0.001）。西班牙裔患者相比非西班牙裔患者比值较低（OR 0.824，95% CI 0.681–0.997，p = 0.046）。保险类型重要：私人保险患者相比无保险患者更可能接受放疗（OR 1.530，95% CI 1.041–2.248，p = 0.030）。社会经济因素起作用：家庭收入中位数 $38,000–$47,999 地区患者相比 <$38,000 地区患者放疗比值略高（OR 1.143，95% CI 1.014–1.289，p = 0.029）。同样，教育程度较高地区患者更可能接受放疗，所有较高教育四分位均显示相比最低四分位更高的放疗使用（13.0–20.9%：OR 1.157，p = 0.016；7.0–12.9%：OR 1.149，p = 0.025；<7.0%：OR 1.170，p = 0.023）。地理环境也影响治疗：居住于城市地区（人口 >20,000）患者接受放疗比值更高（OR 1.164，95% CI 1.009–1.342，p = 0.038）。旅行距离 >50 英里降低放疗可能性（OR 0.737，95% CI 0.662–0.821，p < 0.001）。诊断分期仍是治疗主要决定因素：相比 0–I 期，II 期（OR 1.265，95% CI 1.158–1.381，p < 0.001）和 III 期（OR 1.653，95% CI 1.538–1.777，p < 0.001）患者更可能接受放疗；相反，IV 期患者接受放疗可能性较低（OR 0.320，95% CI 0.280–0.366，p < 0.001）。
讨论部分总结：Female sex on survival outcomes and treatment patterns：女性性别与生存改善相关，与既往 MCC 和其他皮肤恶性肿瘤研究一致。女性也更可能接受手术但较少接受放疗，提示治疗利用差异本身不能解释生存优势；原文提出潜在解释包括肿瘤行为、免疫反应和就医行为差异，未来研究应纳入分子谱分析。Increasing age on survival and treatment patterns：老年是 MCC 较差生存的强预测因素，死亡率随年龄组逐渐增加。治疗模式也随年龄变化，老年患者更少接受化疗和放疗，原文认为这反映高合并症、治疗耐受性降低和以生活质量为优先的患者中心决策。与化疗和放疗不同，手术利用未随年龄显著下降，提示经仔细选择的老年患者在临床适当时仍可接受手术。Racial and ethnic differences：种族和族裔与生存结局并非一致相关。Asian 患者相比 White 患者死亡风险较低，既往 MCC 研究未报告，但 Asian 患者数量较少且队列种族同质性极高，限制种族特异性估计精确性，应谨慎解释。Black 患者或西班牙裔 vs 非西班牙裔在本队列未观察到显著差异。治疗方面，西班牙裔患者相比非西班牙裔患者更少接受手术和放疗，而化疗使用无统计学显著种族或族裔差异。既往其他皮肤恶性肿瘤如黑色素瘤研究报告少数族裔诊断延迟和指南一致性照护减少；本研究中西班牙裔患者手术和放疗使用减少可能反映类似医疗可及性障碍或社会经济因素。Insurance status and access to care：保险覆盖是 MCC 生存重要预测因素。相比无保险患者，私人保险和 Medicare 患者死亡风险显著较低，而 Medicaid 覆盖与生存改善无关。治疗模式方面，私人保险增加接受放疗可能性，而保险状态与手术或化疗接受无显著关联。Medicaid 患者无生存优势或治疗效应，与黑色素瘤研究一致，后者 Medicaid 覆盖与根治性治疗如手术延迟及相比私人保险或 Medicare 更差生存相关。原文提出这可能反映专科照护障碍、潜在合并症负担或诊断和治疗系统性延迟；鉴于 Medicaid 覆盖近四分之一美国人口，解决该系统内及时适当照护障碍可能有助于减少大量患者群体治疗可及性和结局差异。Socioeconomic status (income and education)：传统 SES 指标，包括家庭收入中位数和地区教育程度，与 MCC 死亡率关联混合。相比最低收入四分位，较高收入四分位患者死亡率较低，与黑色素瘤研究一致，后者较低收入和教育水平常对应诊断时较晚分期和较差生存。收入水平不影响接受手术或放疗可能性。然而，最高收入四分位患者更少接受化疗。NCDB 确实捕获免疫治疗，但本研究队列仅小部分患者接受免疫治疗（6%），因其在研究期间近期获批。一种可能解释是免疫治疗较早替代细胞毒方案，较高收入个体可能更有机会获得这些新疗法。教育程度与死亡率、手术或化疗可能性无关联。然而，居住于教育程度较高地区患者更可能接受放疗。该发现提示教育可能影响健康素养和医疗系统导航，从而促进指南依从性辅助治疗可及。Geographic and travel factors：地理环境和旅行距离与生存及治疗使用相关。居住于较小都市和小城市地区患者相比大都市地区患者生存更差。放疗在城市地区患者中也更常见。这些发现提示区域医疗基础设施和专科照护可及性可能与结局和治疗利用差异相关。旅行距离显示不同关联。长途旅行就医患者生存改善且手术比值更高，但更少接受化疗或放疗。这些模式表明地理与治疗可及性差异相关，可能促成生存差异。Study limitations：本研究具有若干 NCDB 固有局限。第一，可能低估在非 Commission-on-Cancer 认证机构治疗的患者，包括部分农村和社区医院，从而偏倚向资源丰富的大型中心。第二，NCDB 报告全因死亡率而非癌症特异性死亡率，可能高估有合并症老年患者 MCC 相关死亡。此外，NCDB 不捕获疾病复发或详细治疗信息，包括化疗方案、放疗剂量或治疗顺序，限制这些因素评估。第三，排除缺失人口学或治疗数据病例虽提高内部效度，但可能引入选择偏倚。此外，尽管多变量调整，回顾性观察分析固有残余混杂和 immortal time bias 可能影响治疗利用与生存关联。本研究非 White 患者数量显著较低，使种族特异性估计多变量模型功效不足，产生 II 型错误和模型不稳定。这种种族同质性（99.8% White）可能由排除缺失人口学或治疗数据患者驱动，本质上富集了在数据捕获更完整的学术或高容量中心治疗的患者。种族特异性估计应谨慎看待，需要更多样化人群捕获数据集评估种族差异。本研究未在队列多变量回归中控制诊断年份，可能引入多年来治疗趋势变化影响接受治疗比值。最后，研究期间免疫治疗使用有限且在 NCDB 中仍代表性不足，可能低估其对临床结局贡献。结论翻译：在这项超过 20,000 例 MCC 患者的大型全国性分析中，人口学、社会经济和地理因素是生存和治疗利用的显著预测因素。女性性别与生存改善相关，而年龄较大和居住于较小都市或城市地区预测更差结局。保险类型和收入也与预后相关，私人保险、Medicare 和较高收入与较低死亡率相关。治疗模式不同：西班牙裔患者更少接受手术和放疗，老年患者接受化疗和放疗的比值更低，更长旅行距离与手术增加但化疗和放疗减少相关。尽管治疗有进展，MCC 差异仍沿人口学、社会经济和地理线持续存在，强调需要继续努力促进早期检测、确保公平治疗可及性并解决系统性照护障碍。未来整合分子谱和治疗模式的研究对更好理解这些差异和确定改善 MCC 结局的策略至关重要。
