《BMC Global and Public Health》：HPV DNA testing and treatment strategies for cervical pre-cancer among women living with HIV in Papua New Guinea: a prospective clinical cohort study
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摘要专业翻译
背景：世界卫生组织（WHO）建议在中低收入国家（LMIC）普通女性人群中采用人乳头瘤病毒（HPV）检测及当日治疗进行宫颈癌筛查。对于HIV感染女性，由于HPV检测单独使用在该人群中特异性和预测价值较低，WHO建议增加分流（triage）步骤。研究
摘要专业翻译
背景：世界卫生组织（WHO）建议在中低收入国家（LMIC）普通女性人群中采用人乳头瘤病毒（HPV）检测及当日治疗进行宫颈癌筛查。对于HIV感染女性，由于HPV检测单独使用在该人群中特异性和预测价值较低，WHO建议增加分流（triage）步骤。研究人员评估了巴布亚新几内亚（PNG）HIV感染女性中，单独使用HPV DNA检测及其与替代分流策略联合用于宫颈癌前病变早期检测与治疗的性能。
方法：研究人员在HIV治疗与关怀服务机构中开展了一项前瞻性临床队列研究，纳入30–59岁HIV感染女性。符合条件的女性自行采集阴道标本，在GeneXpert平台上进行即时检测（point-of-care）HPV DNA检测。所有HPV检测阳性女性以及随机抽样的HPV阴性女性均接受了数字阴道镜增强可视化检查（EVA），并提供临床医生采集的宫颈标本用于外部实验室液基细胞学（liquid-based cytology, LBC）检测。主要结局为HPV检测单独使用及与替代分流策略（EVA、HPV型别限制、改良检测阈值）联合用于检测高度鳞状上皮内病变（HSIL）或更严重病变的临床性能（灵敏度、特异度、阳性预测值[PPV]和阴性预测值[NPV]）。
结果：2024年5月3日至2024年12月12日期间，研究人员招募了404名女性，其中168名（41.6%）对14种致癌HPV型别中的一种或多种检测呈阳性。使用制造商定义的循环阈值（cycle threshold）截断值时，检测HSIL或更严重病变的估计灵敏度和NPV均>99%，特异度为63.3%（95%CI：58.3%–68.3%），PPV为18.6%（12.6%–24.6%）。将筛查阳性限定为8种致癌潜能最高的HPV型别中的一种或多种时，灵敏度和NPV相当（>99%），特异度提高至70.2%（65.5%–74.9%），PPV提高至22.6%（15.6%–29.6%）。HPV 8型别限制联合更严格的检测截断值（循环阈值<33.99）时，灵敏度为86.5%（75.3%–97.7%），特异度为80.1%（75.9%–84.3%），PPV为30.7%（21.7%–39.7%），NPV为98.4%（96.9%–99.9%）。EVA对HPV检测单独使用未提供额外获益。
结论：将HPV 8型别限制（联合或不联合改良制造商检测截断值）应用于WHO预认证的Xpert HPV检测，可改善PNG HIV感染女性中HSIL或更严重病变检测的临床性能。
论文解读
一、研究背景与问题
宫颈癌是全球女性第四大常见癌症，每年估计新增病例约66.1万例，相关死亡约34.8万例，其中超过85%的疾病负担集中在低收入和中等收入国家（LMIC）。HIV感染女性承受着不成比例的宫颈癌前病变和宫颈癌负担，其发展为侵袭性疾病的相对风险约为普通女性的6倍。
巴布亚新几内亚（PNG）是全球宫颈癌发病率和死亡率最高的国家之一，其年龄标准化发病率（ASR）为28.0/10万，是澳大利亚（5.2/10万）的5倍；死亡率（19.9/10万）是澳大利亚（1.4/10万）的14倍。宫颈癌是PNG女性最常见的癌症，每年估计导致1200–1500例可预防的死亡。同时，PNG也是西太平洋地区HIV疫情增长最快的国家之一，2024/25年度估计每日新增30例感染，累计新增超过1.1万例，促使PNG政府于2025年6月宣布国家HIV紧急状态。
WHO于2021年推荐在中低收入国家普通女性人群中采用HPV检测和当日治疗（screen-and-treat）策略进行宫颈癌筛查。然而，对于HIV感染女性，由于HPV检测单独使用的特异性和预测价值较低，WHO建议采用HPV筛查、分流、治疗（screen, triage and treat）的策略，即在HPV初筛阳性后增加部分HPV基因分型、宫颈细胞学、醋酸肉眼观察（VIA）或阴道镜检查作为分流手段。
既往研究发现，基于14种致癌HPV型别检测的筛查算法在HIV感染女性中特异性较低，而将算法限制为8种致癌潜能最高的HPV型别（HPV 16, 18, 31, 33, 35, 45, 52, 58）可显著提高特异性，仅轻微损失灵敏度。模型研究显示，在HPV阳性HIV感染女性中增加分流步骤可将癌前病变治疗减少多达50%，且对筛查算法的有效性影响甚微。然而，在多访视筛查模式中，治疗完成率和临床随访依从性成为重大挑战。因此，探索无需额外分流步骤即可改善临床性能的改良筛查策略具有重要意义。
二、研究设计与方法
研究人员在PNG国家首都区Waigani的Begabari性健康诊所开展了一项非随机前瞻性临床队列研究，纳入2024年5月3日至2024年12月12日期间就诊于HIV治疗与关怀服务的30–59岁女性，共404人。排除标准包括妊娠或产后6周内、有宫颈癌或子宫切除史、CD4<200 cells/μL或血红蛋白<80 g/L。
研究采用的关键技术方法包括：（1）自行采集阴道标本后使用GeneXpert平台进行即时HPV DNA检测，该平台可同时检测14种致癌HPV型别，并按5个荧光通道（P1–P5）分组报告结果；（2）HPV阳性女性接受数字阴道镜增强可视化检查（EVA）评估宫颈；（3）所有HPV阳性女性及随机抽样的HPV阴性女性提供临床医生采集的宫颈标本，送至澳大利亚宫颈癌预防中心（ACPCC）进行液基细胞学（LBC）检测作为参考标准；（4）对LBC结果为HSIL或更严重病变的女性提供热消融治疗或妇科转诊。
三、研究结果
1. 基线特征与HPV感染率：404名女性中，168名（41.6%）对一种或多种致癌HPV型别检测阳性。HPV 16阳性率为7.2%，HPV 18或45阳性率为7.4%，其他HPV型别阳性率为34.2%。
2. 液基细胞学检测结果：共187份宫颈标本中24份（12.8%）因血液污染或细胞量不足被判为不满意。最终163份满意标本（来自129名HPV阳性女性和34名HPV阴性女性）纳入分析。HPV阳性女性中HSIL或更严重病变的检出率为19.4%（25/129）。HPV 16阳性女性中HSIL或更严重病变的患病率最高（28.0%），其次为HPV 18或45阳性者（20.0%），其他HPV型别阳性者为16.8%。仅检测到HPV 51, 59, 39, 56, 66或68型别（P4或P5通道阳性）的女性中未发现HSIL或更严重病变病例。HPV阴性女性中未检出HSIL或更严重病变。
3. 临床性能评估：使用制造商定义的循环阈值截断值（算法1），灵敏度和NPV均>99%，但特异度仅63.3%，PPV为18.6%。限制为HPV 16, 18或45型别（算法2）导致灵敏度大幅下降至36.0%。HPV 8型别限制（算法3，P1、P2或P3通道阳性）保持灵敏度>99%，特异度提高至70.2%，PPV提高至22.6%。HPV 8型别限制联合循环阈值<33.99（算法5）的灵敏度为86.5%，特异度为80.1%，PPV为30.7%，NPV为98.4%。
4. EVA分流评估：24例HSIL或更严重病变中，仅1例（4.2%）通过EVA检出异常需要妇科转诊。EVA作为分流工具未能提供额外获益。
5. 治疗完成情况：24例HSIL或更严重病变女性中，4例鳞状细胞癌（SCC）中的3例（75%）完成了专科妇科转诊，20例HSIL中的14例（70%）完成了重复盆腔检查并接受热消融治疗。未报告热消融相关的中度或严重不良事件。
四、讨论与结论
讨论：本研究发现，将HPV 8型别限制（联合或不联合改良循环阈值截断值）应用于WHO预认证的Xpert HPV检测，可显著改善HIV感染女性中HSIL或更严重病变检测的临床性能。这一发现与南非一项535名HIV感染女性研究的结果一致，但本研究的算法3和算法5在操作上更为简便，无需额外设备，仅需最少的额外人员培训，更适合资源受限的中低收入国家卫生系统。相比之下，EVA数字阴道镜在本研究中灵敏度极低，仅检出24例HSIL或更严重病变中的1例，与肯尼亚研究中非医师操作者数字阴道镜21.4%–35.7%的灵敏度一致，提示视觉评估方法在HIV感染女性中作为分流工具的价值有限。多访视筛查模式在本研究中面临治疗完成率较低的挑战（HSIL治疗完成率70%，SCC转诊完成率75%），而此前在PNG普通女性人群中实施的当日筛查治疗策略实现了93%的当日治疗完成率，提示改良的screen-and-treat策略可能更适合该人群。
结论：将HPV 8型别限制（联合或不联合改良制造商检测截断值）应用于WHO预认证的Xpert HPV检测，可改善PNG HIV感染女性中HSIL或更严重病变检测的临床性能。这种改良的筛查治疗策略无需额外硬件或软件要求，仅需最少的额外人员培训投入，为多访视筛查模式治疗完成率不佳的中低收入国家宫颈癌筛查提供了务实的解决方案。在PNG，采用算法3意味着约35.4%的筛查女性需要接受治疗（PPV 22.6%），采用算法5则约26.0%的女性需要治疗（PPV 30.7%），相比算法1约81%的不必要治疗率，具有显著优势。
