《Blood Research》：Toward integrated multimodal artificial intelligence in bone marrow examination: current state and open challenges
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骨髓（BM）检查本质上是多模态的：血液病理学家将外周血、穿刺涂片细胞形态学、环钻活检组织学、流式细胞术、细胞遗传学和分子遗传学数据整合为单一解释。由于WHO-HAEM5和ICC 2022通过整合形态学、免疫表型、细胞遗传学和分子标准来定义疾病实体，嵌入程序性工
骨髓（BM）检查本质上是多模态的：血液病理学家将外周血、穿刺涂片细胞形态学、环钻活检组织学、流式细胞术、细胞遗传学和分子遗传学数据整合为单一解释。由于WHO-HAEM5和ICC 2022通过整合形态学、免疫表型、细胞遗传学和分子标准来定义疾病实体，嵌入程序性工作流程中的多模态诊断推理——而非孤立的图像分类——才是人工智能（AI）应用的恰当目标。研究人员回顾了现有关于骨髓检查集成多模态AI系统的研究，将这些系统分为三类：成熟的单模态工具；执行跨模态预测的系统，即从一种模态估计另一种模态；以及真正的多模态融合系统，即单个模型联合摄入多种模态。证据在单模态层面更为充分，深度学习在穿刺涂片细胞学、环钻活检组织学和流式细胞术评估中达到了专家级表现，首个获得美国食品药品监督管理局（FDA）De Novo授权的全数字化骨髓穿刺（BMA）应用定义了一个新的设备类别。另一方面，虽然跨模态预测正在迅速扩展，但真正能够联合摄入匹配的形态学、流式、分子和临床数据以产生统一指南对齐推荐的多模态融合系统尚未实现。直接的面对面比较证据稀少且依赖于终点；然而，未能证明优于最强单模态比较对象并不自动意味着缺乏益处。主要障碍包括异质性模态的融合与数据缺失、缺乏大规模配对的多机构数据集和统一的命名法、类别不平衡、批次效应导致的泛化失败、可解释性不成熟、不确定性量化以及监管路径。尽管如此，用于骨髓检查的集成多模态AI系统已进入一个有希望的早期转化阶段，该领域应致力于利用配对数据集、显式融合架构、校准的弃权感知模型以及分阶段的前瞻性验证来推进集成。
骨髓检查作为多模态诊断工作流程
任何可信的骨髓检查AI应用目标都必须考虑检查和解读的实际方式。国际血液学标准化委员会（ICSH）指南强调，最终解读应整合外周血、穿刺涂片、颗粒凝块、环钻活检和印片形态学数据，并结合细胞化学、免疫表型、细胞遗传学和分子遗传学结果。这定义了嵌入程序序列中的多模态诊断推理的真实任务，而非孤立图像的分类。
穿刺与细胞学
穿刺是细胞形态学分析的核心样本。ICSH推荐小量首次抽吸（约0.5 mL），并在需要精确计数时至少评估两张涂片上的500个细胞。这些细节对AI并非无关紧要：标签质量、血液稀释、原始细胞百分比和髓系/红系（M:E）比率均依赖于此。深度学习已被用于直接对穿刺全切片图像（WSI）进行操作，例如Tayebi等人构建的管道，其输出的“细胞类型直方图”（HCT）将骨髓AI输出重构为与临床分类计数一致的可读标本摘要。临床转化达到监管里程碑：Scopio Labs X100 with Full-Field BMA成为首个获得美国FDA De Novo授权的AI辅助数字BMA设备，建立了新的II类设备类别。在多中心验证中，高总体检测-参考一致性被原始细胞计数特异性在急性白血病至MDS/MPN样本中的下降所削弱。关键的是，该授权要求AI保持辅助性质，操作者必须验证结果。
活检、组织学与免疫组化
环钻活检提供了涂片无法提供的结构视图，支持对细胞构成、纤维化、局灶浸润、肉芽肿、转移性疾病、淋巴样聚集和巨核细胞拓扑结构的评估。颗粒凝块切片提供互补信息，同时避免了脱钙相关的核酸和蛋白质损伤。标志性工具MarrowQuant及其人类版本MarrowQuant 2.0是一个开源QuPath工作流程，可分割造血、脂肪、骨性和间质/微血管区室，并通过数学方法推导细胞构成。其结果与血液病理学家的评估高度接近，解决了细胞构成估算中公认的观察者间变异问题，但其作者警告不要在预期有巨核细胞增生的条件下使用该工具。
流式细胞术与分子检测
流式细胞术是一种结构化、高维度的模态。机器学习方法，如结合下游分类器的自组织映射（FlowSOM），已在骨髓增生异常综合征（MDS）诊断中达到90.0%-97.0%的敏感性和特异性。基于注意力的多实例学习尤为强大，Lewis等人将其应用于1820份样本，报告了0.96的诊断AUROC，并能从流式数据单独预测九种细胞遗传学异常和32种变异，尽管性能仅对特定病变较强。一些程序已达到部署阶段，例如Zuromski等人验证的急性髓系白血病（AML）检测模型已在临床流式实验室中实现实时推理和监测。
细胞遗传学、核型分析与预后建模
AI在细胞遗传学领域也已成熟，包括中期相识别、染色体分割、计数和自动化核型分析。但这些系统多在非肿瘤性中期相上验证，其在复杂、亚二倍体或含标记染色体的核型上的性能尚待检验。在分子预后方面，MDS分子国际预后评分系统（IPSS-M）对2957名受试者的152个基因进行谱分析，重新分层了46.0%的患者。更新的机器学习评分，如MDS人工智能预后评分系统（AIPSS-MDS），在外部验证中优于IPSS-R并与IPSS-M相当。
血液学基础模型
目前正发生从ImageNet预训练CNN向领域特定自监督基础模型的决定性转变。DinoBloom是首个血液学单细胞基础模型，是在超过38万张来自13个公共血液和骨髓涂片数据集的图像上训练的DINOv2视觉Transformer。在计算病理学的邻近研究中，全切片模型如TITAN已展示出能将形态学与病理报告语言对齐，而mSTAR则额外整合了基因表达背景，尽管两者均在几乎不包含骨髓的泛癌库上预训练。
从跨模态预测到真正的多模态融合
一个重要澄清是，许多研究描述为“多模态”的系统实际上是预测多模态临床真值标签的单模态图像模型。从形态学数据预测遗传病变（跨模态预测）与联合融合形态学和实际测序输出（多模态融合）并非同一问题。跨模态预测是最快增长的类别，但仍属辅助性质。例如，Eckardt等人从骨髓涂片检测AML（AUROC: 0.97），并从图像数据单独预测NPM1状态（AUROC: 0.92）。真正的融合必须同时整合多种模态，通过协调空间图像数据、序列基因组数据和高维流式指标。三种典型策略覆盖设计空间：早期融合、中间融合和晚期融合。已验证的模板表明真正的融合可以超越最佳单模态。对于当前的骨髓实践，中间或晚期融合通常比早期融合更可行，因为各模态异步进入且可能缺失。真正的融合骨髓模型罕见，头对头发现稀疏且依赖于终点。本研究未发现经过同行评审、前瞻性验证的骨髓AI系统能联合摄入匹配的WSI或涂片数据、原始流式事件、细胞遗传学或分子输出以及结构化临床元数据，以产生统一的WHO-HAEM5/ICC对齐推荐。
技术基础与数据生态系统
大多数骨髓检查AI系统基于五个设计选择：表征学习、实例聚合、跨模态融合、可解释性和不确定性管理。骨髓AI中的可解释性应理解为多层次而非单一显著性图。不确定性量化在骨髓特异性工作中仍不发达，但尤为重要，因为最具挑战性的病例正是过度自信最危险的场景。公共数据生态系统碎片化，但在单模态数据方面较强。广泛采用的资源并未提供整合所需的配对数据。
阻碍临床转化的瓶颈
深度学习在计算病理学中最关键的脆弱性是其在不同临床环境中的鲁棒性差。模型对分析前变异高度敏感，诱导批次效应。强内部判别力可能在外部机构下降至临床不足的水平。真正的融合必须整合由不同实验室在不同时间尺度产生且常规不完整的图像、表格和序列数据。数据集相对于任务复杂度较小，类别不平衡对于决定性稀有细胞和罕见病极为严重，标注成本高昂，且金标准本身带有观察者间变异。更深层的不稳定性在于指南级别。多层多模态Transformer的黑箱特性使驱动分类的特征或基因变异变得模糊。截至2025年6月，FDA已授权20款血液学领域的AI/ML设备，但无一获批用于急性白血病的独立自主诊断。另一个担忧是可及性而非准确性：大型Transformer的计算和能耗足迹及其对昂贵GPU基础设施的依赖，有可能将资源有限的中心排除在精准肿瘤学之外。
未来方向与研究重点
核心科学差距不仅仅是“更多数据”，而是缺乏配对的、忠实于流程的病例集合。建立这些队列——多机构、受治理且常为联邦式——是该领域最高优先级的基础设施投资。稳健的评估项目应分阶段进行：多中心回顾性外部验证、静默前瞻性研究以及现场临床影响研究。一个反复出现的弱点是证据基础验证不足且报告不一致。两个报告要素尤为关键：推理时可用的确切模态以及用于推导标签的框架。研究还应报告预期用途、标本来源和质量控制、染色和扫描仪细节、流式面板组成、按站点和时间的数据划分、校准、决策阈值、缺失数据处理以及读者比较器设计。
