《Cardiovascular Toxicology》：The Role of Sodium Valproate in Clozapine-Associated Cardiotoxicities: The Importance of Cellular and Systemic Energetics
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抗精神病药物氯氮平（clozapine，CLZ）与最为广泛的心脏不良事件谱相关，其中许多事件的病因尚不明确，这阻碍了临床医生对其进行预防、诊断和治疗的能力。氯氮平相关心脏毒性的危险因素包括合并丙戊酸（valproic acid，VPA）治疗，以及与全身代谢失调
抗精神病药物氯氮平（clozapine，CLZ）与最为广泛的心脏不良事件谱相关，其中许多事件的病因尚不明确，这阻碍了临床医生对其进行预防、诊断和治疗的能力。氯氮平相关心脏毒性的危险因素包括合并丙戊酸（valproic acid，VPA）治疗，以及与全身代谢失调相关的合并症，例如肥胖和糖尿病。因此，本综述旨在总结现有关于这些药物对细胞及全身能量代谢不良影响的证据。这两种药物均与线粒体功能障碍和氧化应激密切相关，但受累组织不同。氯氮平可能在心肌细胞及其线粒体中被生物活化，产生活性物质，损伤这些细胞器，从而损害氧化磷酸化（oxidative phosphorylation，OXPHOS）。丙戊酸盐在肝细胞中可能具有类似效应，但似乎并非在所有细胞类型中均被生物活化，尽管据报道其对脂肪酸氧化具有适度的抑制作用。两种药物均影响底物供应，改变血清脂质、碳水化合物和酮体水平。联合使用时，这些药物可能损害心脏代谢灵活性和能量代谢。考虑到心肌细胞功能对持续能量供应的绝对依赖性，心肌细胞能量代谢失调可能在氯氮平相关心脏毒性的发生发展中发挥重要作用。然而，目前针对这些药物在心肌细胞中特定效应的研究十分有限。弥补这一不足可能有助于改进心脏毒性的预防、检测和管理，从而促进制定临床策略，使这些药物得以更安全地使用。
主体内容总结
引言
氯氮平（CLZ）是治疗难治性精神分裂症的唯一推荐抗精神病药物，但因其广泛且可能危及生命的不良反应，尤其是心脏毒性，其临床应用受到限制。CLZ相关心脏毒性谱广泛，包括心肌梗死、心肌炎、心肌病、心力衰竭、心律失常和心源性猝死。部分心脏不良事件呈剂量依赖性，可归因于其对自主神经系统的已知药理作用；而另一些心脏毒性则非剂量依赖且不可预测，其细胞机制尚不明确。提出的潜在病理生理机制包括药物诱导的超敏反应、心脏细胞死亡通路的诱导、血浆儿茶酚胺升高导致的心脏工作负荷长期增加，以及心脏氧化应激的诱导。近来，心肌细胞线粒体功能障碍的潜在作用日益受到关注。CLZ可被生物活化为反应性亚胺离子和氮鎓离子，并在心肌微粒体和线粒体中观察到这种生物活化，可能导致线粒体损伤和功能障碍。CLZ还具有广泛的代谢效应，包括血脂异常、体重增加和2型糖尿病风险增加。丙戊酸钠（VPA）是精神分裂症中常用的增效药物，也是CLZ相关心脏毒性的重要危险因素。VPA单独使用与心脏不良事件的关联较弱，但其与肝脏损伤密切相关，机制涉及线粒体功能障碍和脂肪酸氧化抑制。本综述旨在总结CLZ和VPA对细胞及全身能量代谢的现有证据，并提出它们可能通过独立但汇聚的通路影响心脏线粒体ATP产生，从而导致协同性心脏功能障碍。
线粒体功能障碍
线粒体膜电位与ATP产生
心肌细胞大部分ATP通过线粒体内的氧化磷酸化（OXPHOS）产生，该过程依赖于跨线粒体内膜的电化学梯度，即线粒体膜电位（Δ?
m）。现有证据表明，CLZ暴露可使分离的大鼠心肌细胞及多种细胞系发生Δ?
m去极化，并伴随ATP水平降低和ADP/ATP比值升高。VPA在神经、胶质、宫颈细胞系以及大鼠肾和脑线粒体中同样可导致Δ?
m去极化和ATP耗竭。然而，这些研究多采用急性暴露和远高于治疗浓度的药物浓度，且缺乏心脏模型中的直接证据。
电子传递系统
电子传递系统（ETS）是Δ?
m和ATP产生的主要调节环节。间接证据表明，CLZ可降低复合物I（CI）和复合物III（CIII）活性，且在分离的大鼠心室心肌细胞中抑制复合物II（CII）活性。在人类心脏线粒体中，急性CLZ暴露可损害CI和CII介导的呼吸。VPA对ETS的影响呈组织特异性，在肝细胞中可明确损害呼吸和线粒体解偶联，但在心脏模型中的直接证据有限。在人类心脏线粒体中，VPA可能损害呼吸和呼吸偶联，但也可能作为脂肪酸底物诱导呼吸，其具体作用需进一步研究。
线粒体ROS产生与通透性转换孔
CLZ常与线粒体活性氧（ROS）产生增加相关。在分离的大鼠心肌细胞中，CLZ暴露促进细胞ROS产生，伴随脂质过氧化增加和谷胱甘肽含量降低，并出现Δ?
m塌陷。在分离的大鼠心脏线粒体中，CLZ可浓度依赖性诱导线粒体肿胀，提示可能与ROS相关的通透性转换孔（mPTP）开放有关。心脏微粒体和线粒体中的生物活化被认为是CLZ诱导氧化损伤的首要效应。VPA对线粒体ROS产生的影响呈组织特异性：在脑线粒体中无显著效应，在肾和肝模型中可增加ROS产生并损害抗氧化能力，但在心肌细胞系中未观察到对线粒体ROS产生的影响，提示VPA在心脏中可能不被生物活化。
底物代谢紊乱
脂肪酸代谢
脂肪酸氧化是心肌细胞ATP产生的主要来源。CLZ暴露可抑制肾和肝细胞系中的肉碱摄取，并降低小鼠血浆和肝脏肉碱水平，可能损害线粒体脂肪酸摄取。VPA可抑制肝细胞中中链脂肪酸酰辅酶A合成酶（FACS），并通过形成辅酶A酯螯合肝内辅酶A，从而损害脂肪酸活化与线粒体摄取。VPA还可降低血浆肉碱浓度、降低肉碱棕榈酰转移酶I（CPT I）表达和活性，并与肝细胞脂质蓄积相关。目前尚无关于CLZ和VPA对心脏线粒体脂肪酸摄取影响的研究。VPA已明确可抑制β-氧化酶，但抑制作用相对较弱，其主要抑制效应归因于其代谢物4-烯-VPA-CoA和2,4-二烯-VPA-CoA的线粒体内生物活化。在离体工作大鼠心脏中，VPA暴露在葡萄糖存在时降低脂肪酸氧化速率，而在以丙酮酸或乳酸替代葡萄糖时适度增加脂肪酸氧化，提示VPA可损害心脏代谢灵活性。CLZ暴露与ACC失活相关，但也与肝细胞和脂肪细胞中脂肪酸合成上调及脂质蓄积相关。VPA暴露在肝细胞中常伴随脂质积累和脂滴形成增加。
碳水化合物代谢
心肌细胞摄取葡萄糖和丙酮酸等碳水化合物，通过糖酵解和丙酮酸脱氢酶（PDH）进行氧化。CLZ治疗常与血浆葡萄糖升高相关，并可能通过上调肝脏糖异生导致高血糖。在神经细胞系中，CLZ可在高糖条件下降低PDH活性，并伴随NAD
+:NADH比值降低，提示其可能间接损害线粒体氧化能力。VPA可抑制肝糖酵解、丙酮酸氧化和糖异生，降低血清葡萄糖水平。在离体工作大鼠心脏中，VPA暴露使底物利用转向葡萄糖氧化，而减少丙酮酸和乳酸氧化；当灌注液中不含葡萄糖时，VPA损害左心室压力发展，提示心脏对葡萄糖的依赖。胰岛素通过促进GLUT1和GLUT4易位来调节心肌葡萄糖摄取。CLZ与胰岛素抵抗和2型糖尿病相关，可导致高血糖和血浆游离脂肪酸升高，进而影响心肌底物供应。VPA未与糖尿病或胰岛素敏感性改变显著相关，但有糖尿病酮症酸中毒的个案报道。
酮体代谢
心脏可利用酮体作为辅助ATP来源。CLZ治疗与血清酮体水平升高相关，可能增加心脏酮体摄取和氧化。VPA治疗与血清β-羟基丁酸水平降低相关，可能通过损害肝酮体生成，减少心脏可用的酮体底物。在离体工作大鼠心脏中，VPA对酮体氧化无急性效应，但当酮体供应降低时，心脏对葡萄糖氧化的依赖进一步增加。
氨基酸代谢
氨基酸对心脏ATP产生贡献较小。VPA给药可增加人类血清乳酸、丙酮酸和丙氨酸水平，并常与高氨血症相关。VPA诱导的高氨血症与大鼠肾脏谷氨酰胺和谷氨酸摄取增加有关，也与肝细胞尿素合成抑制有关。这些变化可能反映外周氨基酸分解增加，而肝脏尿素排泄未能相应增加，可能与脂肪酸氧化和酮体产生受损相关。
结论
现有证据尚无法就VPA联合用药和能量代谢紊乱在CLZ相关心脏毒性中的作用得出确切结论。主要知识空白包括：缺乏对CLZ和VPA联合效应的研究；缺乏来自心脏实验模型的直接证据；以及许多体外研究使用的药物浓度和暴露时间不符合治疗相关范围。在心肌细胞中，已确认的CLZ效应包括OXPHOS损害、Δ?
m去极化、呼吸受损和线粒体ROS产生增加；已确认的VPA效应包括线粒体呼吸抑制、线粒体ROS产生无变化，以及心肌燃料氧化从脂肪酸转向葡萄糖。未来工作应使用临床相关的人心肌细胞模型，并采用治疗相关的药物浓度和暴露时间，同时需研究两种药物在心脏中的摄取及其单独和联合效应。此外，心脏与肝脏之间的器官间相互作用可能具有重要意义，因为肝脏代谢产物首先通过血管系统输送到心脏。阐明了线粒体功能障碍和代谢失调在CLZ相关心脏毒性中的作用，将有助于识别和验证临床生物标志物，改善心脏不良事件的预测、识别和管理，促进这种必要药物的更安全使用。
