青少年精神疾病与物质使用障碍多基因风险评分（PGS）与暴露组（exposome）的基因-环境相关（rGE）：来自 ABCD 研究的多水平证据

《European Child & Adolescent Psychiatry》：Psychiatric and substance use disorder polygenic scores are associated with the exposome in youth

　　

基因-环境相关（gene-environment correlations, rGE）对准确估计遗传和环境因素对精神疾病和物质使用障碍风险的个人和共同贡献构成挑战。本研究利用涵盖青少年和父母报告以及建筑环境客观指标的多水平数据，检验了精神疾病和物质使用障碍多基因风险评分（polygenic risk scores, PGS）与环境暴露（即暴露组（exposome）因素）之间的 rGE。参与者包括来自青少年大脑与认知发展（Adolescent Brain and Cognitive Development, ABCD）研究中遗传上与欧洲参照人群相似的 4,797 人、遗传上与非洲参照人群相似的 1,585 人以及遗传上与混合美洲参照人群相似的 2,012 人。ABCD 研究在美国 21 个站点开展，并采用分层概率抽样设计以确保招募队列具有人口学多样性。基于 Moore et al. (2022) 在 ABCD 研究中进行的因子分析工作，暴露组包括 6 个因子：家庭逆境、邻里逆境、积极日常经历、州保守主义/乡村性、家庭价值观和妊娠/出生并发症。精神疾病（例如重性抑郁障碍（major depressive disorder, MDD）、注意缺陷多动障碍（attention deficit hyperactivity disorder, ADHD））和物质使用状况（例如酒精使用障碍（alcohol use disorder, AUD）、大麻使用障碍（cannabis use disorder, CUD））的疾病特异性 PGS，以及外化（externalizing）和一般物质使用障碍共同易感性的 PGS，被用于检验与暴露组因子的遗传关联。在调整参与者性别、年龄、对数收入-需求比（log income-to-needs ratio）和遗传祖源主成分后，较高的精神疾病（例如广泛外化易感性、ADHD）和物质使用障碍（例如一般物质使用障碍、CUD）PGS 与家庭逆境呈正相关，与积极日常经历呈负相关。研究人员的结果表明，精神疾病和物质使用障碍的多基因风险与青少年环境因素在多个水平上相关，最显著的是家庭逆境和积极日常经历。研究结果强调，在检验这些环境暴露与精神疾病和物质使用障碍遗传风险时，研究 rGE 的重要性。

青少年期精神疾病（psychiatric disorders）与物质使用障碍（substance use disorders, SUDs）可造成心理社会、职业以及心理和躯体健康损害，并可能持续至成年。这些障碍受遗传和环境共同影响，既有研究多关注基因-环境交互（gene-environment interaction），较少关注遗传变异可能塑造环境，即基因-环境相关（gene-environment correlations, rGE）。双生子研究提示这些障碍具有遗传度；全基因组关联研究（genome-wide association study, GWAS）显示其高度多基因，单核苷酸多态性遗传度（SNP-based heritability, h²_SNP）在成人样本中精神疾病和物质使用障碍的估计值不高。环境因素如童年逆境、家庭收入、父母教育、父母精神病理、社区犯罪等与风险相关，且环境暴露本身也受遗传影响。PGS 已被用于研究 rGE，但既往研究范围有限，主要集中于少数 PGS 与家庭环境因素。因此，研究人员需要更全面检验多种遗传风险指标与多种环境暴露之间的 rGE。本研究利用 ABCD 研究，在遗传相似欧洲（EUR）、非洲（AFR）和混合美洲（AMR）参照人群青少年中，检查精神疾病和物质使用障碍 PGS 与暴露组（exposome）因子的关联。暴露组因子基于 Moore et al. (2022) 在 ABCD 中的因子分析，包括家庭逆境、邻里逆境、积极日常经历、州保守主义/乡村性、家庭价值观和妊娠/出生并发症。理解 rGE 有助于识别 GWAS 中直接和间接效应的潜在偏倚来源，以及可能介导遗传风险表达的环境因素。

关键技术与方法方面，ABCD 研究为大型纵向研究，在 21 个站点采用分层概率抽样招募，样本来自美国。纳入有有效遗传数据且遗传相似 EUR、AFR 或 AMR 参照面板者，排除问题批次 461、暴露组因子缺失、对数收入-需求比缺失及性别或年龄缺失后，最终分析样本 8,394 人（EUR 4,797，AFR 1,585，AMR 2,012）。暴露组为 6 个因子。PGS 构建中，对多祖源 GWAS 使用 PRS-CSx，对仅 EUR GWAS 使用 PRS-CS，PGS 在分析前标准化。统计采用 R 4.3.1 的 nlme 包线性混合效应模型（linear mixed effects models），调整年龄、性别、前 5 个祖源主成分和对数收入-需求比，采用嵌套随机效应（参与者嵌套家庭、家庭嵌套站点），并用 Benjamini-Hochberg 法进行假发现率（false discovery rate, FDR）校正；另做去掉收入-需求比的敏感性分析。

研究结果中，样本描述显示参与者为前青少年，EUR 组 n=4,797，M_age=9.48 岁，SD=0.51；AFR 组 n=1,585，M_age=9.47 岁，SD=0.51；AMR 组 n=2,012，M_age=9.47 岁，SD=0.51；女性占 50.2% 至 54%。PGS 与暴露组因子的零阶相关为小到中等（r_s=0.03–0.41）。

回归分析按暴露组因子组织，FDR 校正后显著结果如下。家庭逆境（Household adversity）方面，在 EUR 组，EXT、ADHD 及特定精神疾病（BPD、MDD）PGS 与家庭逆境正相关（β=0.03–0.12，P=3.78E-04–2.22E-28）；特定 SUD（AUD、CUD、FTND、OUD）和 SUD 共同易感性与家庭逆境正相关（β=0.03–0.08，P=0.015–6.27E-14）。AFR 组中 EXT 和 ADHD PGS 与家庭逆境正相关（β=0.08–0.10，P=0.006–6.07E-05）；AMR 组中 EXT 和 ADHD PGS 正相关（β=0.10–0.17，P=3.24E-06–2.30E-11），MDD 和 SUD PGS 也正相关（β=0.06–0.07，P=1.86E-04–5.43E-04）。

积极日常经历（Positive day-to-day experiences）方面，EUR 组中 EXT、ADHD、BPD、MDD PGS 与积极日常经历负相关（β=?0.14–?0.03，P=0.040–1.13E-20）；CUD（β=?0.05，P=7.40E-04）和 SUD 共同易感性（β=?0.06，P=5.33E-05）也负相关。AFR 组中 EXT PGS 负相关（β=?0.14，P=3.81E-05）；AMR 组中 EXT（β=?0.11，P=0.003）和 ADHD（β=?0.07，P=0.023）PGS 负相关。

妊娠/出生并发症（Birth/pregnancy complications）方面，EUR 组中 ADHD PGS 与妊娠/出生并发症正相关（β=0.03，P=0.047），FDR 校正后无其他显著关联。邻里逆境（Neighborhood adversity）方面，FDR 校正后无显著关联；EUR 组 β 范围 ?0.02 至 0.03（P=0.119–0.634），AFR 组 ?0.01 至 0.05（P=0.725–0.953），AMR 组 ?0.04 至 0.02（P=0.133–0.927）。州保守主义/乡村性（State-rural conservatism）方面，FDR 校正后无显著关联；EUR 组关联接近零（<0.01，P=0.440–0.960），AFR 组 ?0.01 至 0.02（P=0.449–0.949），AMR 组 ?0.01 至 0.01（P=0.188–0.803）。家庭价值观（Family values）方面，FDR 校正后无显著关联；EUR 组 ?0.03 至 0.01（P=0.090–0.735），AFR 组 ?0.03 至 0.03（P=0.745–0.952），AMR 组 ?0.03 至 0.01（P=0.972–0.972）。

敏感性分析（Sensitivity analysis）显示，去掉收入-需求比后，结果总体与主要分析一致，系数大小和方向相似。州保守主义/乡村性与 EXT PGS 在 EUR 组变得显著（β=0.01，P=0.015），ADHD PGS 在 EUR 组（β=0.01，P=0.027）和 AMR 组（β=0.01，P=0.007）显著；妊娠/出生域与 ADHD PGS 在 EUR 组关联减弱且不再显著（β=0.03，P=0.059）。

讨论部分指出，rGE 对准确估计遗传和环境影响的挑战，并可能膨胀基因-环境交互估计。本研究在 ABCD 样本中探索多种精神疾病和物质使用 PGS 与生命历程多水平暴露组因子的 rGE。结果提示 rGE 存在一定特异性，近端环境尤其家庭逆境和积极日常经历与精神疾病和物质使用障碍遗传风险强相关。家庭逆境与 EXT、ADHD PGS 在 EUR、AFR、AMR 中均正相关，并与 EUR 和 AMR 的 SUD、MDD PGS 相关；在 EUR 中，除 ANX PGS 外，家庭逆境与所有精神疾病和 SUD PGS 相关。原文提出，家庭逆境因子包含父母精神病理和物质使用，因此该相关可能部分由被动 rGE（passive rGE）解释，即儿童从父母继承的表型与养育环境之间的关联。由于分析仅纳入无亲缘关系个体的子代 PGS，不能区分亲子遗传传递与共享家庭环境影响，也不能区分被动 rGE 与直接环境效应或其他家族混杂；因此结果应解释为家庭逆境与遗传易感性相关，而非已证明被动 rGE。积极日常经历与 EXT 共同易感性 PGS 在所有三个遗传祖源组中呈名义显著负相关；ADHD PGS 在 EUR 和 AMR 中与较低积极日常经历相关；MDD、BPD、CUD 和 SUD 共同易感性 PGS 在 EUR 中相关。原文认为这可能反映唤起/反应性 rGE（evocative/reactive rGE），即社会环境依据个体遗传特征作出反应；也可能与儿童认知评价有关。妊娠/出生并发症与 EUR 组 ADHD PGS 的弱显著关联与既往系统综述一致，原文提出可能反映被动 rGE，也可能涉及其他机制，但本研究不能区分。邻里逆境、州保守主义/乡村性和家庭价值观未发现显著关联，提示遗传影响在远端环境中可能更受限，成年后离开家庭后可能更显著。EUR 组显著关联更多，可能与 GWAS 发现样本和目标样本祖源匹配、AFR 和 AMR 样本较小及连锁不平衡差异降低 PGS 预测效力有关。敏感性分析总体支持主要结论，但去掉收入-需求比后某些州级环境关联变得显著，妊娠/出生与 ADHD 关联减弱，提示家庭社会经济资源可能对该关联有独特贡献。研究局限包括：EXT 及 ADHD、ANX、BPD、MDD 的 PGS 来自 EUR GWAS，限制泛化与跨祖源准确性；多数大规模 GWAS 基于成人，遗传风险可能随发育阶段变化；设计不能区分被动 rGE 与直接环境效应或家族混杂，未来需亲代基因型、同胞比较或其他家族遗传设计。

结论翻译：综上所述，研究人员的发现表明，精神疾病和物质使用障碍的多基因风险与青少年经历的多种水平环境因素相关，最显著的是家庭逆境和积极日常经历。这些发现还强调，在开展基因-环境交互研究或构建同时包含遗传和环境风险因素的预测模型时，需要检验 rGE，以避免模型误设并更好地捕捉这些关系的复杂性。