脑型肌酸缺乏综合征的诊断时机：多中心队列的神经发育与遗传学特征分析

《European Journal of Pediatrics》：Diagnostic timing in cerebral creatine deficiency syndromes: neurodevelopmental and genetic characterization of a multicenter cohort

　　

摘要

目的

脑肌酸缺乏综合征（CCDS）是一类罕见的遗传性神经代谢疾病，包括两种肌酸生物合成缺陷——胍基乙酸甲基转移酶（GAMT）缺乏症和精氨酸：甘氨酸酰胺基转移酶（AGAT）缺乏症——以及肌酸转运体（CRTR）缺乏症。由于早期诊断和症状前治疗至关重要，尤其是对于生物合成缺陷而言，本研究旨在阐明CCDS的临床特征、诊断时机和遗传谱，并描述症状前治疗患者的预后情况。

方法

本研究为一项回顾性、多中心队列研究。对临床、影像学、生化及遗传学数据进行了回顾性分析，所有变异均按照基因特异性ClinGen CCDS变异审核专家小组的标准进行分类。携带致病性或可能致病性变异的患者被认定为基因确诊；变异仍为意义不明（VUS）的患者则单独描述，并排除于比较分析之外。

结果

在22例入组患者中，19例获得基因确诊。3例症状前接受治疗的GAMT缺乏症患者保持无症状状态。在16例有症状且基因确诊的患者中，诊断间隔中位数为88.5个月（四分位距114；范围10–228）。所有有症状患者均存在全面发育迟缓或智力障碍。共发现4个新型变异：纯合子p.(Arg189His)变异（AGAT缺乏症）被分类为可能致病性，纯合子缺失c.242_327+63del（GAMT缺乏症）被分类为致病性；两个半合子变异（CRTR缺乏症），p.(Trp55Arg)和p.(Gly253Glu)，仍为意义不明（VUS）。

结论： 在症状出现前接受治疗的GAMT缺乏症患者具有良好的神经发育预后，这强调了临床警觉和及时诊断的重要性，并为新生儿筛查提供了依据。两个新型致病变异扩展了CCDS的遗传谱。

已知内容： • 脑肌酸缺乏综合征是一类罕见的遗传性神经代谢疾病，包括AGAT、GAMT和CRTR缺乏症。 • GAMT缺乏症的症状前治疗可以预防不可逆的神经发育后遗症。

新发现： • 两个新型致病变异（AGAT缺乏症中为可能致病性；GAMT缺乏症中为致病性）扩展了遗传谱；在ClinGen CCDS专家小组标准下，两个新型SLC6A8变异仍为意义不明。 • 3例症状前接受治疗的GAMT缺乏症患者预后良好，支持新生儿筛查的依据。