无创分子检测揭示亚洲EGFR T790M阳性晚期非小细胞肺癌患者奥希替尼获得性耐药的异质性突变谱及其与临床结局的关联

《BMC Cancer》：Non-invasive molecular testing of osimertinib acquired resistance in T790M-positive advanced non-small cell lung cancer

　　

摘要

引言

关于亚洲EGFR（表皮生长因子受体）T790M阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者对奥希替尼获得性耐药的临床数据仍然有限。我们利用无创分子检测（NIMT）来表征耐药相关突变，并探索其临床关联。

方法

2016年1月至2019年12月间，在拉马替博迪医院前瞻性纳入了在一线或二线EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）治疗后进展并接受奥希替尼治疗的晚期EGFRT790M阳性NSCLC患者。对奥希替尼治疗前和疾病进展时收集的配对血浆样本，采用靶向52基因下一代测序面板进行分析。随后将临床结局与分子发现进行关联分析。

结果

共分析50例配对血浆样本患者。19例患者（38%）存在一个以上的耐药相关突变。基线时在32例患者中检测到血浆T790M；其中16例（50%；占总体队列的32%）在进展时检测不到T790M。进展时检测到的基因组突变包括TP53（22%）、PIK3CA（14%）、EGFRC797S（10%）和BRAF（8%）突变以及MET扩增（2%）。中位治疗失败时间（TTF）和总生存期（OS）分别为9.3个月和16.4个月。与保留T790M相比，T790M丧失与数值上更短的TTF相关（6.0个月 vs 10.1个月；P?=?0.21）。在T790M丧失的患者中，合并其他突变的患者比没有合并突变的患者TTF数值上更短（4.1个月 vs 10.6个月；P?=?0.06）。在单变量分析中，基线脑转移与后续血浆T790M丧失显著相关（P?=?0.04），不常见部位转移与EGFRC797S相关（P?<?0.01），奥希替尼治疗期间脑进展与BRAF突变相关（P?=?0.01）。

结论

血浆NIMT在奥希替尼治疗后识别出异质性的耐药相关突变。T790M丧失和合并突变与数值上更短的TTF相关，而特定突变与转移模式相关。这些探索性发现需要在更大队列中通过组织学分析进行验证。