全氟辛烷磺酸通过激活CCL2/CCR2炎症通路和破坏脂质稳态促进动脉粥样硬化

《BMC Pharmacology and Toxicology》：Early atherosclerotic phenotypic alterations induced by PFOS exposure: a network toxicology and zebrafish model study

　　

摘要

背景

全氟辛烷磺酸（PFOS）是一种典型的持久性新兴环境污染物，与心血管疾病风险增加密切相关。动脉粥样硬化是心血管疾病的核心病理基础，然而PFOS诱导促动脉粥样硬化毒性的明确分子机制尚不清楚，这限制了对其环境心血管危害的评估。

方法

本研究整合网络毒理学预测、计算机分子对接和斑马鱼体内实验，探讨PFOS加剧动脉粥样硬化的关键信号轴和致病机制。我们筛选了PFOS毒性和动脉粥样硬化的重叠靶基因，鉴定核心枢纽基因和富集通路，通过分子对接验证PFOS与蛋白质的结合亲和力，并通过斑马鱼暴露试验验证体内毒理表型和关键基因表达变化。

结果

筛选出60个重叠靶基因，其中10个枢纽基因（主要为CCL2和CCR2）在细胞因子-受体相互作用和趋化因子信号通路中显著富集。所有核心枢纽蛋白均表现出与PFOS的高结合亲和力，结合能低于?6 kcal/mol。体内实验证实，PFOS暴露引发剂量依赖性的发育毒性、脂质代谢紊乱、过度炎症浸润，以及斑马鱼中CCL2和CCR2的显著上调。

结论

PFOS暴露与早期动脉粥样硬化病变加重相关，可能通过破坏脂质稳态和激活CCL2/CCR2炎症级联来实现，后者可能是血管炎症和巨噬细胞浸润的上游驱动因素。该研究整合计算与体内实验，表征了与PFOS心血管毒性相关的关键致病事件，为PFOS促动脉粥样硬化效应提供了相关性分子见解，并识别出新兴全氟和多氟烷化合物（PFAS）替代物毒理学安全性评估的潜在生物标志物候选。