《Molecular Biomedicine》：Curcumin alleviates metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease via gut microbiota-dependent epigenetic alterations
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代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）患病率持续上升，但有效疗法仍有限。姜黄素（Cur）是具有明确代谢获益的多酚，在MASLD中具治疗潜力，但其疗效与机制未明。对七项临床研究的荟萃分析表明，Cur补充可降低血清氨基转移酶，支持其临床获益可能。在高脂饮食（HF
代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）患病率持续上升，但有效疗法仍有限。姜黄素（Cur）是具有明确代谢获益的多酚，在MASLD中具治疗潜力，但其疗效与机制未明。对七项临床研究的荟萃分析表明，Cur补充可降低血清氨基转移酶，支持其临床获益可能。在高脂饮食（HFD）大鼠中，Cur减轻肝脏脂质蓄积与代谢功能障碍；而在抗生素诱导的伪无菌大鼠中上述效应明显减弱，提示微生物群依赖性。将Cur处理供体的粪便微生物群移植（FMT）至抗生素处理的受体，可转移代谢与组织学获益。粪便16S rRNA测序鉴定出Clostridium sensu stricto 1（C. sensu）为Cur抑制的促脂肪变性类群，靶向回补该类群可消除Cur保护效应。非靶向肝脏代谢组与液相色谱-质谱鉴定犬尿氨酸（KYN）为C. sensu来源代谢物，Cur降低肝脏KYN蓄积。整合H3K27ac ChIP-seq、批量RNA-seq与单细胞分析锁定肝细胞富集的CEBPB为关键表观遗传效应分子。荧光素酶报告、ChIP-qPCR及功能获得/缺失实验显示，KYN激活芳烃受体（AHR），增加Cebpb位点H3K27ac富集并诱导Cebpb转录。CEBPB敲低阻断KYN诱导的PI3K-AKT激活与脂质蓄积；体内补充KYN大体逆转Cur保护效应。该研究揭示MASLD中新型肠-肝轴：Cur通过微生物群-KYN-AHR-H3K27ac-Cebpb表观遗传轴缓解肝脂肪变性，提示Cur补充与KYN调控可作为MASLD干预策略。
研究背景方面，代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD，原称非酒精性脂肪性肝病范畴）因肥胖与代谢综合征流行而全球高发，可导致肝硬化与肝细胞癌，但有效药物疗法有限。姜黄素（Curcumin，Cur）作为传统药用多酚具有抗氧化、抗炎与代谢调节作用，口服干预可减少肝脏脂肪并改善肝功能，但因其口服生物利用度低、结肠富集明显，单纯“直接作用于肝”的解释并不充分。已有线索提示肠道微生物群、色氨酸代谢与组蛋白乙酰化可能参与MASLD，但Cur是否经“菌群—代谢物—表观遗传—转录因子”级联发挥保肝作用仍缺乏系统证据。因此，研究人员在《Molecular Biomedicine》报道该项工作，用多组学整合与体内外因果验证，阐明Cur抗MASLD的肠-肝轴机制。
主要关键技术方法包括：七项MASLD/NAFLD随机对照或临床试验的荟萃分析；HFD喂养大鼠模型、抗生素诱导伪无菌模型、粪便微生物群移植（FMT）模型与C. sensu靶向回补模型；粪便16S rRNA微生物组学；肝脏非靶向代谢组学与液相色谱-质谱；H3K27ac ChIP-seq、批量RNA-seq与公共及自有单细胞转录组；肝细胞系OA诱导脂肪变性、siRNA敲低、过表达、荧光素酶报告与ChIP-qPCR；体内KYN补充逆转实验。临床证据来自已发表患者队列，动物证据来自大鼠队列。
研究结果部分，Cur alleviated HFD-induced hepatic steatosis and injury in a gut microbiota-dependent manner：研究人员通过荟萃分析与HFD大鼠实验发现，Cur改善体重、血脂、ALT、AST、肝指数与MASLD活动评分，但在伪无菌大鼠中效应减弱，说明Cur抗脂肪变性依赖肠道菌群。Fecal microbiota transplantation from Cur-treated rats attenuated MASLD in HFD-fed rats：FMT实验显示，接受Cur供体菌群的伪无菌受体肝脂肪沉积减少、线粒体损伤减轻、结肠绒毛结构恢复，血脂与肝酶改善，证明Cur重塑的菌群本身足以传递获益。Cur administration ameliorated HFD-induced gut microbiota dysbiosis and inhibited the growth of C. sensu：16S测序表明Cur不显著改变α多样性但改变β多样性，特异性压制C. sensu、提升Akkermansia；靶向回补C. sensu可抵消Cur保护效应，确立C. sensu为促病菌群。KYN, a key Clostridium-associated metabolite, mediated the protective effects of Cur in MASLD：代谢组与gutMGene整合锁定KYN；培养实验证实C. sensu可将色氨酸转为KYN，Cur降低肝KYN，KYN与ALT、TC、TG、LDL-C正相关而与HDL-C负相关。Multi-dimensional integrative analysis identified CEBPB as a key target altered by genome-wide H3K27ac after Cur administration：ChIP-seq与RNA-seq整合显示H3K27ac增强子重编程，跨数据库与单细胞分析将肝细胞富集的CEBPB定为关键效应基因，HFD上调Cebpb位点H3K27ac、Cur可逆。KYN binds to AHR to promote H3K27ac activation of CEBPB：预测与单细胞证据指向AHR；过表达/敲低、启动子突变、荧光素酶与ChIP证明KYN-AHR直接占据并活化CEBPB位点，增加H3K27ac。CEBPB activated the PI3K-AKT pathway to promote hepatic steatosis：肝细胞RNA-seq显示CEBPB缺失下调脂肪酸代谢基因，KEGG最显著富集PI3K-AKT；KYN经CEBPB升高p-PI3K与p-AKT，驱动脂质蓄积。Reduced hepatic KYN levels mediated the protective effects of Cur in MASLD：体内Cur改善肝脂肪与代谢参数，共给KYN大体取消保护，肝组织AHR与CEBPB共定位支持该轴。
讨论部分总结：研究人员指出，该项多组学研究将Cur的保肝机制从“直接肝作用”推进到“肠道菌群—色氨酸代谢—AHR—H3K27ac—Cebpb—PI3K-AKT”级联，具理论与转化价值；同时承认C. sensu在人鼠间可能存在分类与功能差异，Cur还有抗氧化、抗炎等多元作用，HepG2/Huh-7不能完全替代原代肝细胞，短期HFD模型未覆盖MASH与纤维化，非实质细胞贡献也需后续单细胞多组学澄清。
结论部分翻译：该项研究揭示MASLD发病中新型肠-肝轴，证明Cur通过靶向微生物群-KYN-AHR-H3K27ac-Cebpb表观遗传轴缓解肝脂肪变性，从而将Cur补充与KYN调控定位为有前景的MASLD干预策略。
