《Neurology and Therapy》：Neutrophil to Lymphocyte Ratio and Neurological Outcome in Ischemic Stroke at 4.5 to 24 Hours: A Post Hoc Analysis of TRACE-III Trial
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摘要
引言：中性粒细胞与淋巴细胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）作为炎症反应增强的标志物，是否可改变卒中发作后4.5～24小时患者接受替奈普酶（tenecteplase）治疗的疗效和安全性尚不确定。研究人员在急性缺血
摘要
引言：中性粒细胞与淋巴细胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）作为炎症反应增强的标志物，是否可改变卒中发作后4.5～24小时患者接受替奈普酶（tenecteplase）治疗的疗效和安全性尚不确定。研究人员在急性缺血性脑血管事件替奈普酶再灌注治疗-III（Tenecteplase Reperfusion Therapy in Acute Ischemic Cerebrovascular Events-III，TRACE-III）试验中对此进行了探讨。
方法：TRACE-III是一项3期、多中心、前瞻性、开放标签、随机、盲终点（prospective, randomized, open-label, blinded-endpoint，PROBE）试验，于2022年1月至2023年11月在中国58个中心入组516例患者。患者存在前循环大血管闭塞，灌注成像显示有可挽救脑组织，于症状发作后4.5～24小时就诊，按1:1随机分配接受静脉替奈普酶（干预）或标准药物治疗（对照）。主要疗效和安全性结局分别为90天改良Rankin量表（modified Rankin scale，mRS）评分0～1分和症状性颅内出血（symptomatic intracranial hemorrhage，sICH）或死亡。这项事后分析纳入513例具有完整入院NLR数据的患者，比较了NLR升高（>第一四分位数）组和NLR未升高（≤第一四分位数）组患者的结局。
结果：在NLR升高组（>3.0）中，与标准药物治疗相比，替奈普酶组功能独立的比例增加（61例[30.2%]对36例[19.6%]；校正相对率[adjusted relative rate，aRR] 1.51；95%置信区间[confidence interval，CI] 1.05～2.17；P=0.03）。在NLR未升高组中未观察到该获益（26例[41.9%]对25例[38.5%]；aRR 1.12；95% CI 0.73～1.73）。NLR升高组和未升高组中的安全性结局均无差异。
结论：基线NLR可能为急性缺血性卒中患者静脉替奈普酶治疗反应的差异提供潜在信号，但这些探索性发现需要在独立研究中进一步验证。
试验注册：TRACE-III已在ClinicalTrials.gov注册，注册号NCT05141305。
缺血性卒中的再灌注治疗是改善预后的关键。尽管血管内取栓（endovascular thrombectomy，EVT）是大血管闭塞（large vessel occlusion，LVO）的推荐治疗，但全球取栓的可及性很低，中位可及率仅2.79%。替奈普酶（tenecteplase）作为第三代静脉溶栓剂，在4.5小时时间窗内已证实不劣于阿替普酶（alteplase），但超过70%的患者在4.5小时后或发病时间不明时到达医院。再灌注治疗后的颅内出血、脑水肿和早期神经功能恶化与系统性炎症有关。中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）是一种易于获得的炎症生物标志物，既往研究提示其可预测大血管闭塞患者接受取栓和溶栓后的症状性颅内出血、早期神经功能恶化和死亡。然而，在4.5～24小时延长时间窗内，基线NLR是否影响替奈普酶的疗效和安全性尚不清楚。为此，研究人员基于TRACE-III试验进行了本次事后分析。
TRACE-III试验是一项3期、多中心、前瞻性、开放标签、随机、盲终点（PROBE）试验，在中国58个中心于2022年1月至2023年11月入组516例前循环LVO并有可挽救脑组织的患者，按1:1随机接受静脉替奈普酶或标准药物治疗。本次事后分析纳入其中513例有完整入院NLR数据的患者，以NLR第一四分位数（>3.0）为界，分为升高组（386例）和非升高组（127例），比较两种治疗在各亚组中的疗效与安全性。结果显示，在NLR升高组，替奈普酶组90天功能独立（改良Rankin量表[modified Rankin scale，mRS]评分0～1分）比例显著高于标准治疗组（30.2%对19.6%；校正相对率[adjusted relative rate，aRR]1.51；95%置信区间[confidence interval，CI]1.05～2.17；P=0.03）；在NLR非升高组未见该获益（41.9%对38.5%；aRR1.12；95%CI 0.73～1.73）。两组内替奈普酶相对标准治疗的症状性颅内出血（symptomatic intracranial hemorrhage，sICH）和90天死亡风险均无显著差异。这一结果提示，基线NLR可能具有识别延长时间窗内替奈普酶优势人群的潜力，但属于探索性结论，有待独立研究验证。
关键技术方法：该事后分析基于TRACE-III试验，一项3期、多中心、前瞻性、开放标签、随机、盲终点（PROBE）设计，2022年1月至2023年11月在中国58个中心共入组516例，本分析纳入513例。患者为前循环大血管闭塞且灌注存在可挽救脑组织，发病4.5～24小时，按1:1接受静脉替奈普酶或标准药物治疗。入院NLR为中性粒细胞计数除以淋巴细胞计数，按第一四分位数（>3.0）分为升高和未升高。主要疗效结局为90天mRS 0～1；次要疗效包括mRS序贯分布、72小时主要神经功能改善、24小时再灌注与再通、7天美国国立卫生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）评分变化；安全结局为36小时sICH与90天全因死亡。采用多变量log-binomial回归计算校正相对率，并检验治疗与NLR分层的交互作用。
结果
参与者的基线特征
513例患者中，NLR中位数为4.8（四分位距3.0～7.3），其中386例NLR>3.0，127例NLR≤3.0。在NLR升高组中，替奈普酶组和标准治疗组的基线特征除当前吸烟比例和闭塞部位外基本均衡；在NLR非升高组中，两组基线特征也基本均衡。
疗效和安全性结局
在NLR升高组，调整发病至治疗时间、当前吸烟和闭塞部位后，替奈普酶组的90天mRS 0～1比例（30.2%）显著高于标准治疗组（19.6%）（aRR 1.51，95%CI 1.05～2.17，P=0.03），但治疗与NLR分层的交互作用检验未达统计学显著（P=0.29）。NLR升高组中，替奈普酶组90天mRS 0～2比例也更高（40.1%对28.3%；aRR 1.38，95%CI 1.03～1.84）。在次要结局中，NLR升高组接受替奈普酶者在72小时主要神经功能改善、24小时再灌注、24小时再通及7天NIHSS变化方面均优于标准治疗；在NLR非升高组中，这些指标在两种治疗间未显示显著差异。主要结局的绝对风险差在NLR升高组为10.6%，在非升高组为3.4%，提示NLR升高者可能绝对获益更大。安全性方面，无论在NLR升高或非升高组，替奈普酶与标准治疗之间的36小时内sICH发生率和90天死亡率均无显著差异。
讨论部分指出，NLR升高代表中性粒细胞为主的固有免疫激活和相对淋巴细胞减少。活化的中性粒细胞释放活性氧、蛋白酶、炎症介质、基质金属蛋白酶-9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9）和中性粒细胞胞外陷阱，而卒中后淋巴细胞减少与神经炎症和不良结局有关。虽然炎症可能损害纤溶并在理论上增加出血风险，但本研究中未发现替奈普酶在NLR升高者中增加sICH或死亡。研究人员认为，NLR升高患者基线风险更高，因此成功再灌注后可能获得更大的绝对获益；NLR非升高组未显示获益也可能与其炎症负担较低、恢复机制不同或样本量较小有关。局限性包括两组样本量不平衡、延长时间窗内NLR可能波动、交互作用未显著可能源于样本量不足，且研究仅在中国人群中进行，需在其他人群中验证；≥85岁高龄与大动脉粥样硬化等亚组也需进一步探讨。
结论：与标准药物治疗相比，在基线NLR水平较高的患者中，替奈普酶与残疾风险降低相关，且未增加症状性颅内出血或死亡的发生率。这些发现提示基线NLR可能与替奈普酶治疗反应的差异存在潜在关联；然而，该观察为探索性结果，需在未来研究中验证。
