Nanvuranlat对L型氨基酸转运体1的长期抑制作用与细胞内滞留延长相关，但在胆管癌细胞中该作用被癌症型OATP1B3所抵消

《Pharmaceutical Research》：Long-lasting Inhibition of L-type Amino Acid Transporter 1 by Nanvuranlat is Associated with Prolonged Cellular Retention Counteracted by Cancer-type OATP1B3 in Cholangiocarcinoma Cells

　　

摘要

目的

Nanvuranlat（JPH203，NVL）是一种选择性L型氨基酸转运体1（LAT1）抑制剂，尽管血液浓度迅速下降，但仍表现出抗肿瘤活性。本研究探讨了其对LAT1的长效抑制作用是否与其在人胆管细胞系HuCCT-1中的细胞内滞留有关。

方法

在NVL暴露和洗脱后，通过[14C]亮氨酸摄取评估LAT1活性，并定量与细胞结合的NVL。通过siRNA介导的敲低研究肿瘤型OATP1B3（Ct-OATP1B3）的作用。在携带HuCCT-1异种移植物的小鼠中评估肿瘤滞留。

结果

经100 μM NVL预孵育和4小时洗脱后，[14C]亮氨酸摄取量为对照组的60.4%。在预孵育和洗脱实验中，与细胞结合的NVL量与[14C]亮氨酸摄取量呈负相关，表明滞留的NVL有助于长效抑制LAT1。敲低Ct-OATP1B3可增加洗脱后的NVL滞留并增强LAT1抑制，但不影响初始积累。在HuCCT-1异种移植小鼠中，尽管静脉给药后血浆浓度迅速下降，NVL仍保留在肿瘤组织中。

结论

NVL在细胞内的长期滞留有助于在HuCCT-1细胞中产生对LAT1的长效抑制作用。NVL在肿瘤组织中的滞留可能部分解释了血浆暴露量与抗肿瘤疗效之间的差异。Ct-OATP1B3可能调节HuCCT-1细胞中NVL的滞留及其持续的药理活性。