托法替尼与生物改善病情抗风湿药在类风湿关节炎患者中的有效性：一项新用药者主动比较研究

《Rheumatology and Therapy》：Effectiveness of Newly Initiated Tofacitinib and Biologic DMARDs in Patients with Rheumatoid Arthritis

　　

这项新用药者、主动对照研究利用美国OM1 PremiOM? RA数据集，评估了托法替尼（tofacitinib）与生物改善病情抗风湿药（biologic disease-modifying antirheumatic drugs, bDMARDs）在类风湿关节炎（rheumatoid arthritis, RA）患者中的真实世界有效性。

方法：该分析纳入2013年1月1日至2024年3月13日期间起始托法替尼或bDMARDs（肿瘤坏死因子抑制剂[tumor necrosis factor inhibitors, TNFi]；阿巴西普[abatacept]；白介素-6抑制剂[interleukin-6 inhibitors, IL-6i]）、年龄≥18岁、且索引日期前45天内（含索引日期）至少有1次临床疾病活动指数（Clinical Disease Activity Index, CDAI）评分的RA患者。采用倾向性评分加权调整治疗组间的基线特征差异。计算粗发病率以估计6个月和12个月时首次记录CDAI缓解（CDAI≤2.8）和低疾病活动度（low disease activity, LDA；CDAI≤10.0）。采用Cox回归估计加权风险比。亚组分析评估了治疗效果异质性（heterogeneity of treatment effects, HTE）。

结果：各队列最终样本量为3681例（托法替尼）、11667例（TNFi）、3528例（阿巴西普）和2464例（IL-6i）。基线时，各队列观察到的RA病程≥2年的患者比例为48.7%–70.0%；既往使用2/3/≥4种生物/靶向合成（biologic/targeted synthetic, b/ts）改善病情抗风湿药（DMARD）的比例分别为：托法替尼21.4%/10.2%/5.0%，TNFi 8.1%/3.0%/2.4%，阿巴西普19.2%/8.3%/3.7%，IL-6i 25.4%/13.7%/10.5%。在总体人群和TNFi经治人群中，6个月和12个月时各治疗组的CDAI缓解率和LDA率差异均无统计学显著性。在年龄≥50岁、肥胖、既往b/tsDMARD使用、糖皮质激素使用和干燥综合征（Sj?gren’s disease）亚组中观察到潜在HTE。

结论：在美国临床实践中，总体和TNFi经治RA人群中，托法替尼与TNFi、阿巴西普和IL-6i相比，在6个月和12个月时达到或维持CDAI缓解和LDA方面均无显著差异。亚组分析提示存在一些潜在HTE；然而，其解读受结局事件数量较少限制。

临床试验注册号（ClinicalTrials.gov）：NCT06418529。

论文解读：托法替尼与生物改善病情抗风湿药在类风湿关节炎患者中的有效性研究

类风湿关节炎（rheumatoid arthritis, RA）是一种慢性系统性自身免疫炎症性疾病，以滑膜炎症为特征，导致关节疼痛、肿胀、僵硬和进行性破坏，并损害躯体功能与健康相关生活质量，增加非肌肉骨骼合并症风险。当前RA治疗策略以传统合成改善病情抗风湿药（csDMARDs）初始治疗为主，若未达到治疗目标并考虑相关风险因素，则升级为生物改善病情抗风湿药（bDMARDs）或靶向合成改善病情抗风湿药（tsDMARDs），包括Janus激酶抑制剂（JAKi）。托法替尼（tofacitinib）是口服JAKi，III期及IIIb/IV期随机对照试验已证实其疗效与安全性。然而，随机对照试验因样本量较小和严格的入组标准，其结果外推性受限；同时，关于托法替尼与bDMARDs（如肿瘤坏死因子抑制剂[TNFi]、阿巴西普[abatacept]、白介素-6抑制剂[IL-6i]）在真实世界中的比较有效性证据有限，尤其在既往接受过TNFi等临床相关亚组中更为缺乏。因此，研究人员利用美国OM1 PremiOM? RA数据集开展了一项新用药者、主动对照研究，评估新起始托法替尼与bDMARDs在RA患者中的真实世界有效性，以填补这一证据缺口，为临床决策提供参考。

研究人员开展了一项新用药者、主动对照队列研究（ClinicalTrials.gov注册号：NCT06418529），数据来源于美国OM1 PremiOM? RA数据库，该数据库整合了医疗索赔和电子健康记录（EHR）数据。研究纳入2013年1月1日至2024年3月13日期间新起始托法替尼或bDMARDs（包括TNFi、阿巴西普和IL-6i）的RA患者，要求年龄≥18岁、索引日期前45天内至少有一次临床疾病活动指数（CDAI）记录。采用三组两两比较：托法替尼对照TNFi、阿巴西普和IL-6i。主要结局为6个月和12个月时首次达到CDAI缓解（CDAI≤2.8）或低疾病活动度（LDA；CDAI≤10.0）。研究结论为：总体人群和TNFi经治人群中，托法替尼与TNFi、阿巴西普、IL-6i相比，在6个月和12个月时达到或维持CDAI缓解和LDA的比率无显著差异；亚组分析提示一些潜在的治疗效果异质性，但受事件数限制。这项研究为托法替尼与其他先进疗法在RA真实世界中的比较有效性提供了证据，有助于优化治疗策略。

关键方法方面，研究人员利用OM1 PremiOM? RA数据集的索赔与EHR数据，采用新用药者主动比较设计，进行三组配对比较（托法替尼vs TNFi、托法替尼vs阿巴西普、托法替尼vs IL-6i）。使用稳定化逆概率治疗加权（sIPTW）平衡基线协变量，通过Cox比例风险模型估计加权风险比（HR）和95%置信区间。主要终点为6/12个月CDAI缓解和LDA。此外进行了多项敏感性分析（如逆概率删失加权[IPCW]、意向性治疗[ITT]、eCDAI缺失填补）以及预设亚组分析。

研究结果如下。

患者（Patients）：最终样本量为托法替尼3681例、TNFi 11667例、阿巴西普3528例、IL-6i 2464例。基线时，托法替尼组的观察RA病程≥2年比例为65.4%，高于TNFi（48.7%）但低于IL-6i（70.0%）；托法替尼组既往用过2/3/≥4种b/tsDMARD的比例分别为21.4%/10.2%/5.0%，明显高于TNFi（8.1%/3.0%/2.4%），而IL-6i组最高（25.4%/13.7%/10.5%）。经PS加权后，各组基线特征达到良好平衡（标准化差异<0.1）。

主要sIPTW分析（Main sIPTW Analysis）：在总体人群中，托法替尼与TNFi、阿巴西普、IL-6i在6个月和12个月时实现CDAI缓解和LDA的风险比95%CI均跨越1，表明无统计学显著差异。结局事件方面，加权后各组的CDAI缓解和LDA事件数及粗发病率相似。按基线CDAI分层（≤10和>10）后，结果与总体一致；但值得注意的是，在基线CDAI>10亚组中，12个月时托法替尼对比IL-6i的CDAI缓解率较低（HR 0.54，95%CI 0.35–0.83）。

敏感性分析（Sensitivity Analyses, Overall Population）：多数敏感性分析与主分析一致，但发现一些差异：使用eCDAI填补或采用ITT随访时，托法替尼对比TNFi在12个月CDAI缓解率较低；使用IPTW+IPCW或ITT随访时，托法替尼对比阿巴西普在6个月CDAI LDA率较低；使用IPTW+IPCW、eCDAI填补或ITT随访时，托法替尼对比IL-6i在12个月CDAI缓解率较低。

亚组分析（Subgroup Analyses）：在总体人群中，各亚组未显示明显的治疗效果异质性（95%CI重叠）。在基线CDAI>10患者中，托法替尼对比TNFi在肥胖（BMI≥30 kg/m²）、≥2种既往b/tsDMARD使用、既往糖皮质激素使用及干燥综合征（Sj?gren’s disease）亚组中，对CDAI缓解存在潜在异质性（p-interaction<0.05）；托法替尼对比阿巴西普在肥胖和既往b/tsDMARD亚组存在潜在异质性；托法替尼对比IL-6i在年龄≥50岁亚组（12个月CDAI缓解）存在潜在异质性（p-interaction<0.01）。在TNFi经治患者中，托法替尼与阿巴西普和IL-6i相比，在6个月和12个月时CDAI缓解和LDA均无显著差异。

讨论部分总结：研究结果与既往真实世界注册研究（如JAK-pot协作、CorEvitas RA注册）和随机对照试验相一致。敏感性分析中ITT结果倾向于对照药，研究人员指出，托法替尼起始者在6个月和12个月时更常更换治疗，这可能提示接受托法替尼的患者疾病更严重，即使后续治疗也更难随时间改善或维持CDAI。亚组中观察到的潜在异质性需谨慎解读，因为未校正多重比较且部分亚组样本量较小，导致95%CI较宽。研究局限性包括：因基线CDAI缺失排除>80%患者、类风湿因子和抗环瓜氨酸肽抗体等数据缺失比例较高、残余混杂和指征性偏倚可能影响结果。尽管如此，PS加权后基线特征平衡良好，敏感性分析总体支持主分析结论。

结论（翻译）：在这项使用美国OM1 PremiOM? RA数据库真实世界数据的大型队列研究中，总体RA人群中，托法替尼与TNFi、阿巴西普和IL-6i相比，在6个月和12个月时的CDAI缓解率和LDA率均无显著差异。亚组分析提示，在基线CDAI>10的患者中，托法替尼与TNFi、阿巴西普和IL-6i相比可能存在一些治疗效果异质性；然而，这些分析受限于结局事件数量少、数据缺失和潜在的残余混杂。该研究填补了托法替尼与其他先进RA疗法在真实世界有效性比较方面的关键空白，尤其在不同患者亚组中的证据，为临床决策和优化治疗策略提供了真实世界依据。