《memo - Magazine of European Medical Oncology》：Targeting (K)RAS in pancreatic ductal adenocarcinoma—ASCO 2026 highlights
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KRAS突变存在于约90%的胰腺导管腺癌（PDAC）中，历史上曾被认为是不可成药的。达拉索拉西布（daraxonrasib）是一种首创的RAS（ON）抑制剂，近期在III期RASolute 302试验中显示出相比化疗改善的生存获益。此外，选择性KRAS G12
KRAS突变存在于约90%的胰腺导管腺癌（PDAC）中，历史上曾被认为是不可成药的。达拉索拉西布（daraxonrasib）是一种首创的RAS（ON）抑制剂，近期在III期RASolute 302试验中显示出相比化疗改善的生存获益。此外，选择性KRAS G12D抑制剂的早期数据显示了临床疗效和可耐受的安全性特征。正在进行的研究正在探索联合策略以及RAS抑制剂在一线和潜在治愈性场景中的应用。
引言
胰腺导管腺癌（PDAC）仍是最致命的恶性肿瘤之一，大多数患者在诊断时已处于局部晚期或转移性疾病阶段。对于不可切除肿瘤，当前标准治疗包括姑息性铂类或紫杉烷类联合化疗。尽管近年来取得了一定治疗进展，但中位生存期仍未超过12个月。即使接受根治性切除术后辅以辅助化疗的患者，复发率仍然很高，多数患者最终死于该病。因此，个体化治疗的进步对改善患者预后至关重要。在今年的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，首个泛RAS抑制剂的III期结果被公布，这标志着可能重新定义胰腺癌治疗格局的里程碑。此外，选择性Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物（KRAS）抑制剂的早期数据也显示出令人鼓舞的结果。
KRAS
大鼠肉瘤病毒（RAS）蛋白家族包含KRAS、NRAS和HRAS三种亚型，在各种实体瘤和血液系统恶性肿瘤的癌变过程中发挥核心作用。RAS作为分子开关，在三磷酸鸟苷（GTP）结合的活性（“ON”）状态和二磷酸鸟苷（GDP）结合的非活性（“OFF”）状态之间循环，从而调节细胞分化、增殖和存活。KRAS在PDAC中的发生率约为90%，是最重要的癌基因，突变通常发生在第12、13或61号密码子。多年来，(K)RAS被认为“不可成药”，直到开发出能够不可逆地结合非活性OFF状态下突变KRAS G12C的小分子药物。后续临床试验证实了KRAS G12C抑制剂在多种实体瘤（包括胰腺癌）中的抗肿瘤活性。然而，KRAS G12C突变在PDAC中的发生率仅为1–2%，且直到最近，针对更常见的(K)RAS突变尚无可用靶向治疗方法。
RASolute 302 (LBA5)
国际随机III期试验RASolute 302评估了口服多选择性RAS(ON)抑制剂达拉索拉西布（daraxonrasib）在既往经治的转移性PDAC患者队列中的疗效。达拉索拉西布（RMC-6236）与细胞内伴侣蛋白亲环素A结合，发挥“分子胶水”作用，形成与GTP结合（ON）RAS的三元复合物。该复合物通过阻断活化RAS与其效应蛋白的相互作用，破坏下游信号传导。重要的是，达拉索拉西布是一种泛RAS抑制剂，靶向野生型和突变型RAS蛋白，包括KRAS、NRAS和HRAS中G12、G13和Q61的热点突变。总计500名患者按1:1比例随机分配接受达拉索拉西布（每日一次300 mg）或标准化疗（白蛋白结合型紫杉醇加吉西他滨、改良FOLFIRINOX、FOLFOX、nal-伊立替康加5-氟尿嘧啶/亚叶酸钙）。疾病进展后不允许交叉。双重主要终点是RAS G12突变患者队列的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）。次要终点包括总人群的OS和PFS、客观缓解率（ORR）以及患者报告结局。
在RAS G12人群中，ORR几乎是化疗的三倍（33.2%对比11.8%）。总人群中也观察到类似效果（31.6%对比11.2%），转化为统计学显著且临床相关的生存获益。在RAS G12突变患者亚组中，达拉索拉西布组的中位PFS为7.3个月（95%置信区间[CI]：6.3–8.1），而化疗组为3.5个月（95% CI：2.9–3.8）（风险比[HR]：0.45，p < 0.001）。同时，OS也获得显著改善，化疗组中位OS为6.6个月（95% CI：5.8–8.0），达拉索拉西布组翻倍至13.2个月（95% CI：10.0–未达到），死亡风险降低60%（HR：0.40；95% CI：0.30–0.54；p < 0.001）。值得注意的是，在所有预设亚组中均一致观察到获益，包括较小的RAS野生型肿瘤和非RAS G12突变肿瘤队列。在患者报告结局方面，实验组疼痛恶化和整体健康状况恶化的时间显著改善。
达拉索拉西布展现出与化疗不同的安全性特征。最常见的治疗相关不良事件包括皮疹（85.5%）、腹泻（58.1%）、口腔炎（53.1%）、恶心（46.5%）和呕吐（36.9%）。与化疗相比，血液学毒性和周围神经病变的发生率较低。达拉索拉西布组≥3级治疗相关不良事件发生率为43.6%。分别有56.0%和36.1%的患者需要中断或减量达拉索拉西布；然而，因不良事件导致的治疗停药罕见（1.2%）。
总之，RASolute 302是一项改变实践的III期试验，代表了转移性胰腺癌二线治疗的新标准。首创的泛RAS抑制剂达拉索拉西布带来了前所未有的生存改善，即使在以往的一线治疗中也未曾观察到。然而，高发的胃肠道和皮肤毒性可能给不良事件管理带来挑战。目前欧洲尚无法在临床试验之外提前获取达拉索拉西布。达拉索拉西布能否在一线或治愈性场景中替代化疗，需在未来研究中解答。此外，与化疗的联合策略也是值得探索的方向。全球随机III期试验RASolute 303（NCT07491445）已经启动，评估达拉索拉西布作为一线单药及联合白蛋白结合型紫杉醇加吉西他滨治疗转移性PDAC的效果。此外，RASolute 304（NCT07252232）将检验在完成至少4个月（新）辅助化疗后，使用2年辅助达拉索拉西布对比观察的效果。
KRAS G12D抑制剂
KRAS G12D突变是PDAC中最常见的分子改变，发生率接近50%。由于泛RAS抑制剂因脱靶效应导致的不良事件发生率较高，目前正在研究几种更有前景的选择性RAS抑制剂方法，并在2026年ASCO年会上进行了展示。KRAS G12D抑制剂HRS-4642与靶向Nectin-4的抗体偶联药物（ADC）SHR-A2102的联合用药，在一项针对高度经治且表达Nectin-4并携带KRAS G12D突变的PDAC患者的II期平台试验（NCT06547736）中接受了评估。确认ORR为36.7%，疾病控制率（DCR）为86.7%，无论Nectin-4表达水平如何均观察到临床疗效。中位缓解持续时间为6.3个月，安全性特征可耐受，≥3级不良事件主要为血液学毒性和γ-谷氨酰转肽酶升高。DN022150是一种高选择性KRAS G12D抑制剂，近期在一项I/IIa期试验（CTR20242749）中于56名携带KRAS G12D突变的晚期实体瘤患者（包括37名PDAC患者，占66.1%）中进行了测试。初步抗肿瘤活性得到证实，96.8%的患者观察到靶病灶缩小。最常报告的≥3级不良事件为中性粒细胞减少症和贫血。近期，在2026年ESMO胃肠癌大会上公布了口服RAS(ON) G12D选择性抑制剂佐登拉西布（zoldonrasib，RMC-9805）联合化疗的令人鼓舞的I/II期结果（摘要340O；NCT06445062）。在既往未经治疗的转移性PDAC患者中，佐登拉西布联合白蛋白结合型紫杉醇加吉西他滨的ORR为61%，联合mFOLFIRINOX的ORR为82%。这两种联合方案将在III期RASolute 305试验（NCT07621718）中进一步研究。同一会议上，还报告了一项评估佐登拉西布联合达拉索拉西布治疗经治转移性PDAC的I期研究的初步结果（摘要341O；NCT06040541）。在二线治疗中，ORR和DCR分别为50%和97%，转化为6个月PFS率为71%，6个月OS率为89%。此外，III期DAWN-303研究（NCT07522073）正在评估KRAS G12D抑制剂INCB161734联合化疗作为转移性PDAC的一线治疗，并将从奥地利中心招募患者。
结论
经过数十年来胰腺癌治疗的微小进步，靶向治疗终于通过(K)RAS抑制剂得以确立。在2026年ASCO年会上，泛RAS抑制剂达拉索拉西布在III期里程碑式试验RASolute 302中证明了优于化疗的疗效，有望成为新的标准治疗方案。此外，选择性KRAS G12D抑制剂的早期结果令人鼓舞。未来，需要探索联合疗法和序贯治疗策略，以克服耐药机制并实现持久缓解。
