乌帕替尼（Upadacitinib）治疗中重度特应性皮炎（AD）的52周累积疾病控制：IL-AD多中心真实世界研究

《Dermatology and Therapy》：Cumulative Disease Control with Upadacitinib in Moderate-to-Severe Atopic Dermatitis—A 52-Week Multicenter Real-World Study: IL-AD (Italian Landscape Atopic Dermatitis)

　　

介绍：固定时间点终点可能无法充分反映特应性皮炎（atopic dermatitis, AD）的纵向治疗获益。研究人员评估了乌帕替尼（upadacitinib）52周真实世界有效性和安全性，重点关注累积疾病控制。

方法：这项多中心回顾性分析基于前瞻性收集的LANDSCAPE注册数据，纳入接受稳定剂量乌帕替尼15 mg或30 mg每日一次治疗的中重度AD患者。在52周观察期内从15 mg调整至30 mg或从30 mg调整至15 mg的患者被排除，以确保纵向结局和累积疾病控制估计可一致归因于稳定乌帕替尼剂量。在基线以及第16、32和52周评估结局。中度疾病控制定义为EASI₇₅加峰值瘙痒数字评定量表（peak pruritus numerical rating scale, pp-NRS）≤ 4，最佳疾病控制/最小疾病活动度（minimal disease activity, MDA）定义为EASI₉₀加pp-NRS ≤ 1。累积控制采用时间达标（time-in-target）方法估计为达标等效天数。

结果：共纳入433例患者；315例（72.7%）接受15 mg，118例（27.3%）接受30 mg。第52周时，分别有85.7%和72.7%的患者达到EASI₇₅和EASI₉₀；分别有80.6%和62.6%达到中度疾病控制和最佳疾病控制/MDA。患者在中度疾病控制中的平均时间为253.3 ± 101.9等效天，在最佳控制/MDA中的平均时间为176.1 ± 124.4天。从第16周至第52周持续达到中度和最佳疾病控制者分别占63.0%和38.3%。总体上，27.0%发生至少1次不良事件（adverse event, AE），无因不良事件导致的永久治疗停药。

结论：乌帕替尼在52周内提供了持续的真实世界疾病控制。时间达标指标可通过更好反映治疗获益的持续性来补充传统终点。

论文解读

特应性皮炎（atopic dermatitis, AD）是一种慢性炎症性皮肤病，具有复发过程，并对生活质量、睡眠、日常活动及心理社会健康造成显著影响。中重度AD的治疗格局随着靶向系统治疗的出现而快速演变，包括生物制剂和口服Janus激酶（Janus kinase, JAK）₁抑制剂。乌帕替尼（upadacitinib）是一种口服选择性JAK₁抑制剂，随机临床试验已显示其对临床医生报告和患者报告结局具有快速且持续的疗效，真实世界研究也进一步证实了其在更广泛临床人群中的有效性和安全性。然而，多数现有证据依赖固定时间点终点，如EASI₇₅、EASI₉₀、研究者总体评估（Investigator Global Assessment, IGA）0/1或瘙痒数字评定量表应答。尽管这些指标具有临床相关性，但可能无法充分反映慢性复发性疾病患者的纵向体验。达标治疗（treat-to-target）和AHEAD推荐强调结合临床医生报告结局与患者报告结局，并追求包括最小疾病活动度（minimal disease activity, MDA）在内的积极治疗目标。国际湿疹理事会关于低疾病活动和缓解的定义也支持使用复合疾病控制状态。单次就诊应答率不能区分短暂改善与持续控制。既往3期试验的事后分析通过量化乌帕替尼治疗期间患者处于皮损清除或几乎清除且无或极轻瘙痒的时间，部分解决了这一局限，但关于乌帕替尼完整一年真实世界累积疾病控制的证据仍有限。因此，研究人员开展此项多中心真实世界研究，评估乌帕替尼在中重度AD患者中52周的有效性和安全性，并特别关注累积疾病控制。除EASI₇₅和EASI₉₀等传统终点外，研究还评估中度疾病控制，定义为EASI₇₅加pp-NRS ≤ 4，以及最佳疾病控制/MDA，定义为EASI₉₀加pp-NRS ≤ 1，并使用时间达标方法估计处于各疾病控制状态的等效天数。

主要关键技术方法：该研究为多中心、真实世界、回顾性分析，数据来自前瞻性收集的LANDSCAPE临床注册队列；纳入中重度AD并接受乌帕替尼15 mg或30 mg每日一次稳定剂量治疗、随访至52周的患者；排除52周观察期内发生剂量调整者。评估时点为基线及第16、32、52周。疗效终点包括EASI₇₅、EASI₉₀、中度疾病控制及最佳疾病控制/MDA；采用时间达标和梯形规则估计基线至第52周达标等效天数，最大理论值为364天；持续应答定义为第16、32、52周均达标。安全性按52周累积评估AE。统计采用均值±标准差、数量及百分比，连续变量用Welch t检验，分类变量用卡方检验或Fisher精确检验，双侧p<0.05为有统计学意义；因剂量分配非随机，剂量组比较视为探索性。

研究人群与基线特征：因52周观察期内从15 mg调整至30 mg或从30 mg调整至15 mg的患者被预设排除，以确保纵向临床结局和累积时间达标指标可一致归因于稳定乌帕替尼剂量，最终纳入433例稳定剂量患者，其中315例（72.7%）接受15 mg，118例（27.3%）接受30 mg。总体平均年龄为40.5 ± 15.5岁，平均体质指数（body mass index, BMI）为24.4 ± 3.8 kg/m²，平均病程为23.5 ± 13.8年，男性占59.1%。基线平均EASI为20.3 ± 11.2，平均IGA为3.2 ± 0.9，平均pp-NRS为7.2 ± 2.5，平均睡眠NRS为5.7 ± 3.4。15 mg组与30 mg组基线疾病严重程度总体相当。最常见临床表型为经典AD，占86.4%。难治部位受累常见，尤其头/颈部受累在两组分别为63.2%与65.3%，手部受累分别为47.9%与40.7%。生殖器受累在15 mg组显著更常见（14.6% vs 6.8%，p=0.028）。过敏性结膜炎、过敏性鼻炎及既往JAK抑制剂暴露在30 mg组更常见。既往传统系统治疗、dupilumab和tralokinumab暴露在两组间无显著差异。每例患者既往系统治疗累积数未被系统记录，因此无法在剂量组间可靠比较。

临床应答与疾病控制：第16周，357/433例（82.4%）达到EASI₇₅，278/433例（64.2%）达到EASI₉₀。第52周，应答率仍高，371/433例（85.7%）达到EASI₇₅，315/433例（72.7%）达到EASI₉₀。中度疾病控制在第16周为334/433例（77.1%），第52周为349/433例（80.6%）。最佳疾病控制/MDA在第16周为235/433例（54.3%），第52周为271/433例（62.6%）。在达到EASI₉₀的患者中，第16周有43/278例（15.5%）、第52周有44/315例（14.0%）未达到最佳疾病控制/MDA，原因是pp-NRS仍>1，提示少数EASI₉₀应答者尽管皮肤应答较高但仍存在残余瘙痒。第16周，15 mg组达到EASI₇₅者显著高于30 mg组（84.8% vs 76.3%，p=0.039），中度疾病控制率也显著更高（80.6% vs 67.8%，p=0.005）；但EASI₉₀和最佳控制/MDA在两组间无显著差异。第52周，总体人群中EASI₇₅、EASI₉₀、中度疾病控制和最佳控制/MDA分别为85.7%、72.7%、80.6%和62.6%；此时15 mg组与30 mg组在EASI₇₅、EASI₉₀、中度疾病控制或最佳控制/MDA方面均无显著差异。

临床评分的纵向变化：基线上15 mg组与30 mg组疾病严重程度相当，EASI、IGA、pp-NRS或睡眠NRS均无显著差异。总体人群中，平均EASI、IGA、pp-NRS和睡眠NRS在整个52周观察期内逐步下降。平均EASI由基线的20.3 ± 11.2降至第16周2.6 ± 4.5、第32周2.0 ± 3.9和第52周1.9 ± 4.2。平均IGA由3.2 ± 0.9降至第16周0.7 ± 0.9、第32周0.6 ± 0.8和第52周0.5 ± 0.8。患者报告结局也显著改善，pp-NRS由7.2 ± 2.5降至第16周1.5 ± 2.2、第32周1.5 ± 2.3和第52周1.4 ± 2.3；睡眠NRS由5.7 ± 3.4降至0.7 ± 1.7、0.6 ± 1.7和0.5 ± 1.5。第16周，15 mg组EASI、IGA和pp-NRS显著低于30 mg组，而睡眠NRS无显著差异。第32周，仅IGA在15 mg组仍显著更低。至第52周，任何临床或患者报告评分在剂量组间均无显著差异。

累积疾病控制与持续应答：采用时间达标方法时，患者在第一年治疗中处于中度疾病控制的平均等效天数为253.3 ± 101.9天，处于最佳疾病控制/MDA的平均等效天数为176.1 ± 124.4天。按剂量分层，15 mg组处于中度疾病控制的天数显著多于30 mg组（261.0 ± 96.2 vs 232.8 ± 113.6天，p=0.018）；但最佳控制/MDA天数在两组间无显著差异（180.9 ± 123.2 vs 163.1 ± 127.0天，p=0.192）。持续EASI₇₅从第16周至第52周由308/433例（71.1%）达到，持续EASI₉₀由211/433例（48.7%）达到。持续中度疾病控制见于273/433例（63.0%），持续最佳控制/MDA由166/433例（38.3%）达到。按剂量分层，15 mg组与30 mg组在持续EASI₇₅、持续EASI₉₀、持续中度疾病控制或持续最佳控制/MDA方面均无统计学显著差异；15 mg组持续中度疾病控制数值上更高，但差异未达统计学意义。

安全性：52周观察期内，117/433例（27.0%）报告至少1次AE，15 mg组与30 mg组发生率相当（27.0% vs 27.1%，p=0.978）。最常见AE为高胆固醇血症（36/433，8.3%）、痤疮/JAKne（34/433，7.9%）、肌酸磷酸激酶（creatine phosphokinase, CPK）升高（18/433，4.2%）和高甘油三酯血症（15/433，3.5%）。较少见AE包括上呼吸道感染、带状疱疹、复发性单纯疱疹、中性粒细胞减少、转氨酶升高和乏力。15 mg组与30 mg组在总体AE率或任一单个AE类别上均无统计学显著差异。高胆固醇血症在15 mg组数值上更常见，但未达统计学意义；痤疮/JAKne在两组间相似。罕见AE包括贫血、肌痛、红脸、血小板增多、腹痛、关节痛、哮喘发作、牙脓肿、白细胞公式倒置、白细胞减少、淋巴细胞减少、口腔念珠菌病、感觉异常、甲沟炎、脂溢性皮炎、性无能、尿路感染和体重增加。未报告因AE导致乌帕替尼永久停药。

讨论部分总结：在当前AD治疗格局中，高效靶向治疗使治疗目标从部分改善转向更积极结局，包括近乎完全皮损清除、症状控制和持续疾病控制。这一演变突显仅依赖单时间点终点的局限，并支持评估患者如何在时间上持续处于临床有意义控制状态。尽管MDA和时间应答概念近期已被探索，但量化乌帕替尼治疗1年真实世界累积疾病控制的证据仍有限。在该大型多中心队列中，乌帕替尼在52周内提供快速且持续临床改善，传统终点、复合终点和持续应答率均较高。患者在第一治疗年中相当大比例时间处于中度或最佳疾病控制，支持将累积疾病控制作为长期治疗获益的补充指标。本队列传统疗效与关键试验及既往真实世界研究一致。患者报告症状也显著改善，pp-NRS和睡眠NRS在整个随访期明显下降，与Measure Up 1和Measure Up 2的52周分析一致。本研究的重点之一是使用结合医生评估疾病严重度和患者报告瘙痒的复合疾病控制终点，符合AD达标治疗框架。研究人员将最佳控制/MDA实用地定义为EASI₉₀加pp-NRS ≤ 1，与AHEAD推荐的概念框架一致，但应解释为MDA样终点，而非完全多维MDA定义，因为主要定义未包括生活质量指标。最佳控制/MDA比例与Measure Up 1和2整合分析中AHEAD定义MDA结果具有可比性，但直接比较受研究设计、人群、缺失数据处理、随访结构和真实世界治疗选择差异限制。残余瘙痒仅在少数达到高水平皮肤清除的患者中限制最佳控制：第16周EASI₉₀应答者中15.5%、第52周中14.0%仍pp-NRS>1，提示尽管部分患者皮肤应答与瘙痒控制不一致，多数EASI₉₀患者也达到最小瘙痒。研究结果还得到针对口服JAK抑制剂AD真实世界MDA证据支持，如Rodriguez-Sanna et al.和Koumprentziotis et al.的报道。相比这些研究，本分析增加了52周累积时间达标视角，不仅量化患者是否在选定访视达到MDA样控制，还量化其在第一年治疗中处于中度或最佳疾病控制的等效天数。本分析最具原创性的贡献是使用时间达标方法量化累积疾病控制。传统终点如第16周或第52周EASI₇₅或EASI₉₀提供重要信息，但不能区分短暂达到应答与全年大部分时间维持控制者。在本队列中，中度疾病控制平均253.3天，约第一治疗年的70%；最佳控制/MDA平均176.1天，接近全年一半。这为慢性复发性AD提供了更动态且以患者为中心的治疗获益指标。该时间达标视角得到近期试验事后分析支持，Blauvelt et al.评估了Measure Up 1、Measure Up 2和Heads Up中处于皮损清除或几乎清除且无或极轻瘙痒的时间，显示乌帕替尼治疗患者较安慰剂或dupilumab患者有更多EASI₉₀应答和WP-NRS 0/1应答天数；本研将该概念扩展至真实世界和更长52周观察期。剂量分层方面，15 mg组第16周EASI₇₅和中度疾病控制率更高，且中度疾病控制天数显著更多，但不应解释为15 mg比30 mg更有效。随机试验和事后分析中，30 mg通常产生数值更高或更快应答。真实世界剂量分配非随机，反映常规临床决策，适应证混杂是重要考虑。30 mg组既往JAK抑制剂暴露显著更常见，提示该亚组可能包括更多经治或难治患者。除既往传统系统治疗、dupilumab和tralokinumab暴露外，两组其他方面相当，但每例患者既往系统治疗累积数未系统记录，无法可靠重建，因此更细粒度既往治疗负担和校正分析不可行。其他影响初始剂量选择和治疗应答的已测和未测特征也可能导致早期差异。重要的是，第52周时EASI₇₅、EASI₉₀、中度疾病控制或最佳控制/MDA以及任何持续应答终点均无显著剂量间差异。Manzo Margiotta et al.的多中心研究显示，从15 mg升至30 mg由疾病控制不足驱动，而从30 mg降至15 mg主要与AE或达到MDA相关，强调剂量选择可随时间根据个体有效性和耐受性变化。因此，本研究剂量间比较应视为探索性和产生假设，而非比较有效性证据。持续应答分析进一步支持乌帕替尼在常规实践中有效性耐久。持续EASI₇₅和持续EASI₉₀从第16周至第52周分别为71.1%和48.7%，持续中度疾病控制和持续最佳控制/MDA分别为63.0%和38.3%。这些终点比单次访视应答更严格，因为要求第16、32和52周均达标。安全性方面，本队列与已知AD中乌帕替尼安全性一致。总体27.0%患者经历至少1次AE，两组相当。最常见AE为血脂异常、痤疮/JAKne和CPK升高。3期试验整合安全性分析已识别痤疮、CPK升高、带状疱疹和实验室异常等治疗相关事件，并支持在适当中重度AD患者中使用15 mg和30 mg。试验人群中痤疮已被描述为剂量相关事件，30 mg较15 mg更常见；本队列中痤疮/JAKne总体7.9%，两组无显著差异，但真实世界回顾性AE收集可能低估轻度或短暂事件。总体而言，这些发现确认乌帕替尼在中重度AD中的长期真实世界有效性和安全性，并提示累积疾病控制可能成为未来真实世界研究中有临床意义的结局。传统终点仍必不可少，时间达标指标可能更好反映治疗获益随时间的稳定性和持续性。局限性包括：观察性、非随机设计无法推断因果；剂量间差异可能反映临床决策、既往治疗暴露、疾病复杂性或其他混杂；排除剂量调整患者可能引入选择偏倚，尤其可能高估稳定剂量者、特别是15 mg组疗效；多重比较未校正，剂量间分析为探索性；最佳控制/MDA定义为EASI₉₀加pp-NRS ≤ 1，因缺乏DLQI或ADCT等生活质量指标，应视为MDA样而非完全多维定义；累积疾病控制基于第16、32、52周评估并通过线性插值估计，因此为估计等效天而非直接观察天，不能捕捉短期波动、短暂发作或访视间短暂失去控制；AE发生时间不可用，安全性按52周累积分析；52周随访不足以评估更长期耐久性或晚期疗效丧失。

研究结论翻译：这项多中心真实世界研究确认乌帕替尼（upadacitinib）在中重度特应性皮炎（AD）患者治疗前52周内具有持续有效性和可接受的安全性。除传统应答终点外，时间达标（time-in-target）方法显示患者在第一治疗年中相当大比例时间处于中度或最佳疾病控制，突显累积疾病控制作为常规实践中补充结局的临床相关性。需要更长随访以确定这种疾病控制水平是否在第一治疗年后维持。