《Der Nervenarzt》：Genetische Varianz in den Genen CYP2D6 und CYP2C19: Relevanz für die Behandlung von Depressionen
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在德国国家抑郁症诊疗指南（NVL Depression 3.0）中，当抗抑郁药物治疗无效时推荐进行治疗药物监测（therapeutic drug monitoring，TDM）。NVL抑郁症3.0版附件3基本采纳了AGNP（神经精神药理学与精神药物学工作组
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在德国国家抑郁症诊疗指南（NVL Depression 3.0）中，当抗抑郁药物治疗无效时推荐进行治疗药物监测（therapeutic drug monitoring，TDM）。NVL抑郁症3.0版附件3基本采纳了AGNP（神经精神药理学与精神药物学工作组）TDM工作组关于血药浓度监测的建议。然而，该指南并未推荐进行药物基因组学检测。德国精神病学、心理治疗、心身医学与神经病学学会（DGPPN）下属“遗传、分子与细胞神经科学”分委会提出的在三环类抗抑郁药（trizyklische Antidepressiva）使用前检测CYP2D6与CYP2C19基因遗传变异的建议未被采纳。该建议不仅与国际专家委员会如临床药物基因组学实施联盟（Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium，CPIC）、荷兰药物基因组学检测工作组（Dutch Pharmacogenetics Testing Working Group，DPWG）以及国际精神遗传学学会遗传检测工作组的推荐一致，也与美国食品药品监督管理局（United States Food and Drug Administration，FDA）及德国联邦卫生部基因诊断委员会（Gendiagnostik-Kommission）的建议相符。核心推荐是对CYP2D6与CYP2C19基因的遗传变异进行检测，原因在于大多数抗抑郁药经由CYP2D6和/或CYP2C19代谢，且这两个基因的遗传变异程度足以区分快速、正常、中间及慢速代谢者。根据基因检测结果，可建议避免使用某些抗抑郁药或给出特定剂量推荐。基因诊断委员会2022年的建议明确指出，CYP2D6基因多态性导致的阿米替林代谢减慢可能伴随严重甚至危及生命的不良反应；反之，CYP2D6基因重复可加速阿米替林代谢，导致治疗反应不足。研究人员通过回顾性分析2022年1月1日至2022年12月31日期间6例患者的病例系列，展示了CYP2D6与CYP2C19极端遗传变异联合合并用药对抗抑郁药及抗精神病药血药浓度的影响。研究选取了快速代谢2例、慢速代谢2例、使用不经CYP2D6和CYP2C19代谢药物1例以及药物相互作用导致表型转换（Ph?nokonversion）1例。一项最新的系统综述显示，与未经药物基因组学检测的治疗相比，药物基因组学指导的治疗在12周时在3项随机对照试验中的2项中显示优势，但24周时未显示差异，表明药物基因组学检测与更早的治疗应答相关。研究人员在德国患者队列中确认，CYP2D6与CYP2C19超快代谢者和慢速代谢者各占154例患者中的13例，即每100例患者中有8例即使可靠服药也无法建立治疗范围内的血药浓度，另有8例在起始剂量时血药浓度即超出治疗范围并出现不良反应。研究人员建议在修订国家抑郁症诊疗指南时，除治疗药物监测建议外，还应纳入CYP2D6与CYP2C19基因药物基因组学检测的具体建议，这一做法与国际建议以及德国基因诊断委员会、DGPPN分委会和AGNP TDM工作组建议一致。
论文解读
一、研究背景与问题
抑郁症是常见的精神障碍，药物治疗是主要干预手段之一，但个体间对抗抑郁药的反应差异显著。德国国家抑郁症诊疗指南（NVL Depression 3.0）推荐在药物治疗无效时进行治疗药物监测（therapeutic drug monitoring，TDM），以指导剂量调整。然而，该指南并未推荐进行药物基因组学检测，尽管德国精神病学、心理治疗、心身医学与神经病学学会（DGPPN）下属“遗传、分子与细胞神经科学”分委会早在2018年即提出在三环类抗抑郁药使用前检测CYP2D6与CYP2C19基因遗传变异的建议。该建议未获采纳的原因可能包括：2022年之前市场上存在大量未经科学验证的药物基因组学检测试剂盒，其中包含药效动力学相关基因如受体和转运体基因；且指南制定时德国基因诊断委员会（Gendiagnostik-Kommission）的建议尚未发布。目前该建议已发布，且CYP2D6与CYP2C19的针对性药物基因组学检测已由大学实验室（如波恩、维尔茨堡）提供。CYP2D6与CYP2C19基因的遗传变异程度高，可明确区分超快代谢者（ultrarapid metabolizer，UM）、正常代谢者（normal metabolizer，NM）、中间代谢者（intermediate metabolizer，IM）和慢速代谢者（poor metabolizer，PM），而其他参与药物代谢的酶如CYP1A2、CYP2B6和CYP3A4的遗传变异程度则明显较低。基因诊断委员会2022年建议明确指出，CYP2D6基因多态性导致的阿米替林代谢减慢可引发严重甚至危及生命的不良反应，而CYP2D6基因重复导致的加速代谢则可能造成治疗反应不足；通过药物基因组学检测在用药前识别遗传变异可避免过量或剂量不足的风险。
二、研究内容与意义
研究人员开展了一项回顾性病例系列分析，选取2022年1月1日至2022年12月31日期间在维尔茨堡大学医院就诊的6例抑郁症患者（伦理批准号为维尔茨堡伦理委员会2026-66-dvhd），旨在阐明CYP2D6与CYP2C19极端遗传变异与合并用药相互作用对抗抑郁药和抗精神病药血药浓度的影响。研究选取了快速代谢2例、慢速代谢2例、使用不经CYP2D6和CYP2C19代谢的药物1例以及药物相互作用导致表型转换1例。研究意义在于：药物基因组学检测可帮助临床在用药前优化剂量选择，一方面避免不良反应，另一方面避免因缓慢加量导致的治疗时间延误；此外，CYP2D6与CYP2C19还参与许多非精神科药物如β受体阻滞剂、抗心律失常药、抗血小板药和阿片类药物的代谢，抑郁症作为中年期疾病常先于老年期内科疾病发生，因此了解遗传变异对后续内科疾病治疗亦具有重要意义。
三、关键技术与方法
研究人员采用回顾性病例系列分析方法，对2022年1月1日至2022年12月31日期间在德国维尔茨堡大学医院就诊的6例抑郁症患者进行药物基因组学检测与治疗药物监测（TDM）数据的回顾性分析。基因分型针对CYP2D6和CYP2C19基因进行，判定代谢表型（UM/NM/IM/PM）；同时测定抗抑郁药和抗精神病药的血药浓度，并计算代谢物-母体药物比值（metabolite-parent ratio，MPR）以辅助判断代谢状态。研究样本来源于德国患者队列，此前研究已在154例患者中确认CYP2D6和CYP2C19超快代谢者和慢速代谢者各占13例。
四、研究结果
病例1：患者为CYP2C19超快代谢者（UM）且CYP2D6慢速代谢者（PM）。艾司西酞普兰主要通过CYP2C19代谢、次要经CYP2D6和CYP3A4代谢，其血药浓度低于治疗参考范围且与剂量不一致；曲唑酮主要通过CYP3A4代谢、次要经CYP2D6代谢，血药浓度与剂量一致。
病例2：患者为CYP2C19和CYP2D6双慢速代谢者（PM）。阿米替林经CYP2C19和CYP2D6代谢，中等剂量时血药浓度已显著高于治疗参考范围；利培酮主要经CYP2D6代谢，低剂量时血药浓度虽在治疗范围内但高于剂量预期值，且MPR符合慢速代谢者特征；米氮平经CYP2D6、CYP1A2和CYP3A4代谢，高剂量时血药浓度超过治疗参考范围且高于剂量预期。
病例3：患者为CYP2C19正常代谢者（NM）且CYP2D6超快代谢者（UM）。阿米替林经CYP2D6和CYP2C19代谢，利培酮主要经CYP2D6代谢，喹硫平主要经CYP3A4代谢但次要经CYP2D6代谢；由于CYP2D6加速代谢，阿米替林、利培酮和喹硫平的血药浓度均低于剂量预期范围且低于治疗参考范围；拉莫三嗪不经CYP酶代谢，血药浓度与剂量一致且在治疗参考范围内。
病例4：患者为CYP2C19慢速代谢者（PM）且CYP2D6中间代谢者（IM）。拉莫三嗪不经CYP酶代谢，其代谢主要经葡萄糖醛酸结合（UGT1A4），血药浓度与剂量一致且在治疗范围内。
病例5：患者为CYP2C19中间代谢者（IM）且CYP2D6慢速代谢者（PM）。阿米替林经CYP2D6和CYP2C19双酶代谢，起始剂量25mg时血清浓度已高于剂量预期范围且超过治疗参考范围。
病例6：患者为CYP2C19中间代谢者（IM）且CYP2D6正常代谢者（NM）。文拉法辛经CYP2D6和CYP2C19代谢，安非他酮主要经CYP2B6代谢。尽管基因型为CYP2D6正常代谢者，文拉法辛在较低剂量时血药浓度已达治疗参考范围上半区，且MPR符合慢速代谢者特征。原因在于安非他酮作为CYP2D6抑制剂，使患者从正常代谢者转变为慢速代谢者，即表型转换（Ph?nokonversion）。该效应可能因安非他酮同时经CYP2C19代谢而在该患者中代谢受限而增强；合并使用的美托洛尔作为竞争性共底物以及异丙嗪作为CYP2D6抑制剂也可能参与了表型转换。
五、讨论与结论
研究人员指出，CYP2D6与CYP2C19的遗传变异在临床实践中对主要经这两个CYP酶代谢药物的血清浓度具有实际影响。一项最新系统综述显示，与未经药物基因组学检测的治疗相比，药物基因组学指导的治疗在12周时在3项随机对照试验中的2项中显示优势，但24周时未显示差异，表明药物基因组学检测与更早的治疗应答相关。研究人员在德国患者队列中确认，每100例患者中约8例即使可靠服药也无法建立治疗范围内的血药浓度，另有8例在起始剂量时血药浓度即超出治疗范围并出现不良反应。研究人员建议在修订国家抑郁症诊疗指南时，除治疗药物监测建议外，还应纳入CYP2D6与CYP2C19基因药物基因组学检测的具体建议。该建议与国际建议以及德国基因诊断委员会、DGPPN分委会和AGNP TDM工作组的建议一致。研究结论为：CYP2D6和CYP2C19基因的药物基因组学检测在临床实践中具有应用价值，可指导抗抑郁药剂量个体化，避免不良反应和治疗延误，且对患者后续可能发生的内科疾病药物治疗亦具有长期参考意义。
