《Journal of the Egyptian National Cancer Institute》：Cancer nanomedicine and RNA/Lipid nanoparticle platforms in oncology: developmental evolution, translational barriers, and precision-therapy opportunities
编辑推荐：
纳米医学已成为肿瘤学中重要的转化平台，通过改变药代动力学、控制暴露、降低全身毒性、实现核酸的细胞内递送以及改善复杂治疗载荷的处理能力。早期的癌症纳米药物，包括聚乙二醇化脂质体细胞毒性药物和白蛋白结合型药物产品，证明了纳米尺度制剂设计能够提高现有抗癌药物的临床实
纳米医学已成为肿瘤学中重要的转化平台，通过改变药代动力学、控制暴露、降低全身毒性、实现核酸的细胞内递送以及改善复杂治疗载荷的处理能力。早期的癌症纳米药物，包括聚乙二醇化脂质体细胞毒性药物和白蛋白结合型药物产品，证明了纳米尺度制剂设计能够提高现有抗癌药物的临床实用性。近期，脂质纳米颗粒（lipid nanoparticles, LNPs）、RNA疗法、个体化新抗原疫苗、基因调控方法和免疫调节递送系统已将纳米颗粒的作用从被动药物载体扩展为可编程的肿瘤学平台。本叙述性综述考察了以癌症为重点的药物纳米颗粒的发展演进，重点涵盖脂质体、脂质纳米颗粒（LNPs）、白蛋白结合型系统、聚合物颗粒、聚合物胶束、纳米晶体、纳米乳剂、固体脂质纳米颗粒、无机颗粒、细胞外囊泡及混合递送技术。每个平台类别均被系统地处理，涵盖了代表性获批产品、制剂特性、给药途径、临床证据以及限制其发展的特定开发风险。该综述将平台设计与肿瘤学特异性屏障联系起来，包括肿瘤异质性、可变增强渗透滞留（enhanced permeability and retention, EPR）效应、致密细胞外基质、异常肿瘤血管、单核吞噬细胞清除、蛋白冠形成、内体逃逸、免疫激活以及将动物肿瘤模型转化为临床获益的困难。这些屏障被组织成一个顺序递送级联，每个平台类别的行为被逐步比较，而非描述为一组普遍现象。在临床前肿瘤中积累良好但在临床试验中失败的纳米颗粒候选物与获批产品一同被审视，因为两者之间的对比包含了最具可转移性的经验教训。本文采用产品开发的视角来讨论关键质量属性（critical quality attributes, CQAs）、制造可放大性、效力测试、无菌策略、稳定性、释放方法、监管期望、商业可行性和临床差异化。提出了一个用于比较癌症纳米医学平台的“开发到转化”框架，涵盖制剂成熟度、分析方法成熟度、制造成熟度、生物学原理、临床证据、监管准备度和商业可行性；监管和商业成熟度分别评分，每个级别的标准被明确定义，所得排名作为讨论的启发式辅助工具，而非经过验证的定量指标。肿瘤纳米医学的未来进展不仅取决于新型材料或靶向宣称，更依赖于严谨的产品设计、具有生物学意义的效力测定、可放大的制造工艺、患者选择策略以及与精准肿瘤学的清晰整合。
从被动载体到精准肿瘤学平台
EPR效应作为一个可变机会
早期癌症纳米医学深受增强渗透滞留（EPR）效应概念的影响。该概念提出，由于肿瘤血管异常且淋巴引流受损，大分子和纳米颗粒可以优先在肿瘤中蓄积。这一生物学原理支持了长循环脂质体、聚合物胶束、白蛋白结合型系统及其他载体技术的发展。然而，随后的临床和转化工作表明，EPR效应具有异质性，不能假定其在所有肿瘤类型、病灶或患者中均匀发挥作用。这种异质性解释了为何不能仅凭纳米级尺寸来证明一种纳米医学的合理性。在一个肿瘤模型中蓄积良好的颗粒可能在灌注不良或高度基质化的实体瘤中失败。同样，给纳米颗粒连接配体可能在特定条件下增加细胞摄取，但不能保证增加整体肿瘤定位或临床获益。当代癌症纳米医学的开发因此需要一条更为严谨的证据链：该平台必须解决一个明确的临床问题，将相关载荷递送至预期的生物区室，展示有意义的效力，保持在临床规模下的可制造性，并显示出优于简单替代方案的区别。
主动靶向：细胞结合并非肿瘤蓄积
该领域中最持久的混淆在于两种不同的测量指标。细胞水平的结合是在体外测量的，即携带配体的颗粒群体在培养中附着并被靶细胞内吞的比例。肿瘤部位的富集则是在整个动物体内测量的，即给药剂量中最终进入肿瘤组织的比例。添加靶向配体能可靠地改善前者，但很少能改善后者。经典的演示使用了抗人表皮生长因子受体2（HER2）免疫脂质体：配体连接使肿瘤细胞的摄取增加了数倍，但总肿瘤定位与未靶向的脂质体并无差异，因为两种颗粒都是通过相同的血管途径到达的。靶向改变了颗粒到达后的去向，而非到达的量。这一区别对开发项目如何解读自身数据具有实际意义。当载荷必须到达胞质溶胶且无法自行进入细胞时，改善摄取的配体值得追求，这正是其对RNA和作用于细胞内的药物至关重要的原因。而当载荷是一种小分子细胞毒性药物，一旦在间质中释放便会扩散进入细胞时，就很难证明其合理性。项目应说明其所声称的是这两种效应中的哪一种，并用匹配的测量方法来支持该声称：流式细胞术和共聚焦成像用于结合和摄取，定量生物分布或成像用于肿瘤蓄积。
临床失败所揭示的问题
该领域的综述倾向于详细描述获批产品而轻描淡写地提及失败案例。这种平衡是错误的，因为那些进入患者阶段却止步于此的候选药物是该领域最接近对照实验的数据，用以检验临床前肿瘤蓄积实际上预示了什么。几个具有启发性的例子包括：CALAA-01（靶向转铁蛋白的siRNA聚合物纳米颗粒）——尽管在小鼠和非人灵长类动物中显示了活性，但在人体中未能达到足够的肿瘤内siRNA浓度，凸显了种属间单核吞噬细胞系统清除率的差异；BIND-014（靶向前列腺特异性膜抗原PSMA的紫杉醇纳米颗粒）——在前列腺癌中相比标准紫杉烷类并未显示优越性，说明即使有强效靶向，也需要超越已有疗法的真正临床优势；MM-302（靶向HER2的脂质体多柔比星）——在HER2阳性乳腺癌中因无效而终止，展示了即使改善了细胞内递送，若总肿瘤暴露量不变，也无法转化为疗效；以及MRX34（脂质体miR-34a模拟物）——因严重免疫相关毒性而终止，突显了基于核酸的纳米药物的免疫刺激风险。综合来看，这些项目指向三个相同的问题。首先，纳米颗粒的药代动力学从动物到人体的步骤比小分子更弱，因为清除受单核吞噬细胞系统支配，该系统在不同物种间存在显著差异。其次，肿瘤学试验中的相关对照是同一药物的常规制剂，要超越它要么需要真正的疗效增益，要么需要足以改变实践的毒性降低。第三，载荷的生物活性必须在患者中得到证实，而非从颗粒特性中推断。
平台特异性开发概况
本节按相同顺序处理每个平台类别：该平台是什么及其作用、哪些肿瘤学产品已获批及何时获批、如何给药、临床证据支持什么、以及在开发中限制该平台的因素。获批的肿瘤学纳米药物提供了最可靠的教训，因为它们将制剂设计与临床、监管和商业结果联系起来。聚乙二醇化脂质体多柔比星证明了脂质体包封和聚乙二醇化可以改变多柔比星的药代动力学和毒性模式。白蛋白结合型紫杉醇证明了蛋白质相关的纳米颗粒可以在不使用传统溶剂系统的情况下改善难溶性抗癌药物的递送。脂质体伊立替康和固定比例脂质体柔红霉素/阿糖胞苷说明了制剂设计如何支持特定的给药、暴露和组合比例目标。这些产品的主要教训是，成功的癌症纳米药物通常解决实用且具有临床意义的问题。它们获得批准不是因为它们是纳米颗粒，而是因为制剂改变了活性成分的递送方式、耐受性、给药方案或联合用药方式。第二个教训是，批准并不自动确保广泛的商业成功。一些产品或地区批准可能因临床竞争、制造成本或适度差异化而被停产、撤回或受到限制。表3中的系统性给药产品都是既定细胞毒性药物的重新制剂，每一种都通过改变耐受性、溶解度或给药方案而获得批准，而不是通过提供新的机制。相反，两种无机产品是直接注入病灶的，在欧盟作为医疗器械监管。局部给药消除了主导全身性纳米医学的蓄积和穿透问题，这在很大程度上解释了为什么这两种产品能够存在。表4的组织方式是，劣势栏应被解读为开发议程而非缺点清单。在每种情况下，限制性属性都是创造优势的同一物理设计的后果：聚乙二醇化换来循环时间却带来补体激活，固体脂质基质减缓释放却因重结晶而排出药物，可电离脂质实现内体逃逸却也招募载脂蛋白E至颗粒表面。因此，平台选择就是选择接受哪个问题。
脂质体
脂质体是磷脂囊泡，可将亲水性药物保留在水性核心中，将亲脂性药物与双层结合，或利用远程加载梯度保留两亲性药物。在肿瘤学中，其主要功能是药代动力学修饰、毒性降低、延长循环和控释。脂质体可以减少敏感正常组织对游离细胞毒性药物的暴露，但它们也引入了新的开发问题：多少药物是游离的与包封的，药物在储存和给药后泄漏的速度有多快，脂质体如何与血浆蛋白和单核吞噬细胞系统相互作用，以及如何可重复地制造该产品。四种脂质体肿瘤学产品定义了该平台的临床经验。聚乙二醇化脂质体多柔比星于1995年获批，确立了包封加聚乙二醇化可以将蒽环类药物从心脏组织中转移出去，代价是皮肤中出现新的剂量限制性毒性。脂质体伊立替康于2015年获批，表明脂质体可以作为前药的缓慢转化储库，并在游离伊立替康未能奏效的情况下延长生存期。固定比例脂质体柔红霉素和阿糖胞苷于2017年获批，表明该囊泡可用于在循环中以协同比例维持两种药物，这使药物间的比例成为一项释放规格。所有三种均为静脉给药。失败的靶向HER2脂质体多柔比星项目补充了一个反例：用靶向抗体装饰同样的囊泡并未将肿瘤沉积转化为临床获益。脂质体的关键质量属性包括粒径及分布、层状性、脂质组成、胆固醇含量、聚乙二醇化程度、药脂比、包封效率、游离药物、泄漏率、渗透压、pH值、无菌性、内毒素和稳定性。肿瘤学开发还应考虑体外释放方法是否具有区分力和生物学意义。两个脂质体特异性风险值得比通常更多的关注。第一个是补体激活。聚乙二醇化脂质体可触发补体激活相关的假性过敏反应，表现为输注反应，这是颗粒表面的属性而非药物的属性。值得在制剂筛选期间进行筛查，而不是等到首次临床输注反应之后。第二个是脂质体是一种热力学亚稳结构，因此储存期间和给药后的药物泄漏是一个连续谱而非通过或不通过的属性；规格必须针对一种实际上能区分在循环中表现不同的批次的方法来设定。
白蛋白结合型纳米颗粒
白蛋白结合型纳米颗粒具有吸引力，因为白蛋白是内源性的、可生物降解的，并且能够结合疏水分子。在肿瘤学中，白蛋白结合型紫杉醇和白蛋白结合型西罗莫司颗粒表明，当蛋白质相关的递送能改善溶解度、输液兼容性或暴露时，它可以具有临床意义。然而，白蛋白基产品需要仔细控制蛋白质聚集、游离药物、粒径分布、复溶性能、输液兼容性和批次可比性。获批产品是白蛋白结合型紫杉醇，于2005年首次获批用于转移性乳腺癌，后来扩展到非小细胞肺癌和胰腺癌；以及白蛋白结合型西罗莫司，于2021年获批用于恶性血管周上皮样细胞肿瘤。
