Takayasu动脉炎（TAK）合并多自身免疫：临床聚类、共享免疫发病机制与心血管表型的叙述性综述

《Egyptian Rheumatology and Rehabilitation》：Takayasu arteritis in the context of polyautoimmunity: clinical clustering, shared immunopathogenesis, and cardiovascular phenotypes

　　

背景：Takayasu动脉炎（TAK）是一种罕见、慢性大血管炎，主要影响年轻女性，尤其累及主动脉及其分支。传统上将其视为孤立性血管疾病，其与其他系统性自身免疫病的共存并不常见，主要见诸病例报告和小系列研究。然而，这些报告以及共享的遗传和免疫学特征，促使研究人员关注TAK是否可被纳入多自身免疫（polyautoimmunity）概念。目的：本叙述性综述探讨TAK与多自身免疫之间的关系，重点介绍关于共享免疫机制、疾病聚类和心血管表现的当前证据，并考虑这些发现是否支持自身免疫谱系。方法：研究人员在PubMed、Google Scholar和Cochrane Library对2002年以来发表的研究进行了全面文献检索。使用与TAK、多自身免疫和心血管表现相关的MeSH主题词和关键词。复习了来自国际注册研究、meta分析和回顾性队列的证据。研究选择基于与共享免疫发病机制、2022 ACR/EULAR分类标准和Numano血管造影分型的相关性。研究人员对文献进行综合，以评估共存自身免疫病对TAK心血管结局和治疗反应的影响。结果：已有报道TAK与其他自身免疫病共存，尤其是脊柱关节炎谱系疾病（spondyloarthritis-spectrum disorders），较少见且主要见于病例报告的是系统性红斑狼疮（SLE）、类风湿关节炎（RA）、Beh?et病和炎症性肠病（IBD）。这些报道的关联得到共享遗传易感性，尤其是HLA-B52，以及涉及Th₁/Th₁₇轴、白介素-6（IL-6）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的共同免疫通路的支持。这些通路的持续激活导致慢性系统性炎症，可能加重血管损伤并促进心血管并发症，如主动脉瓣反流、肾血管性高血压、冠状动脉开口狭窄和脑血管缺血事件。有限观察性数据提示，共存自身免疫病可能与更治疗抵抗的病程相关，对托珠单抗（tocilizumab）或TNF抑制剂等生物制剂的需求更高。结论：尽管与其他自身免疫病共存并不常见且支持证据有限，将TAK置于多自身免疫谱系中考虑可能有助于临床医生识别共享免疫机制。在诊断时和随访期间，根据临床怀疑评估共存自身免疫状况，可能促进早期识别、指导个体化免疫调节治疗，并在适当情况下使单一治疗药物能够处理重叠疾病。多学科方法可能通过降低严重心血管和其他终末器官并发症风险，进一步改善长期结局。

引言（Introduction）：TAK是一种罕见、慢性肉芽肿性大血管炎（large-vessel vasculitis），主要累及主动脉及其主要分支，好发于年轻女性，导致显著血管和心血管疾病负担，可引起动脉狭窄、闭塞、动脉瘤形成和缺血性并发症。越来越多证据提示其与系统性自身免疫病在致病和临床特征上存在共享。TAK年发病率估计为每百万人1–2例，亚洲人群更常见。多自身免疫（polyautoimmunity）定义为个体共存两种或以上自身免疫病，不同于多自身免疫综合征（multiple autoimmune syndrome，指三种或以上）和自身免疫重叠（autoimmune overlap，指共享临床或血清学特征但可能未满足多种疾病完整分类标准）。自身免疫病呈临床聚类，反映共享遗传易感性、环境触发因素和重叠免疫通路。TAK由遗传易感性、免疫失调和环境触发因素复杂交互所致，进展为由活化T细胞、巨噬细胞和促炎细胞因子驱动的肉芽肿性炎症，重塑血管结构并损害器官灌注。高级免疫学研究强调多种系统性疾病共享自身免疫通路支持多自身免疫和自身免疫同义反复（autoimmune tautology）概念。TAK与其他自身免疫病共存不常见，主要见病例报告和小系列，但值得全面评估。本综述探讨TAK与其他自身免疫病关联证据，检查共享免疫机制，并讨论造成疾病负担的心血管表现。

方法学（Methodology）：本叙述性综述通过PubMed、Google Scholar和Cochrane Library全面文献检索，识别2002年以来发表的相关研究。检索策略采用关键词和MeSH主题词，包括“Takayasu arteritis”“large-vessel vasculitis”“pulseless disease”，多自身免疫构念“polyautoimmunity”“autoimmune clustering”“autoimmune overlap”“coexisting autoimmune disease”，以及背景主题“cardiovascular phenotypes”“shared immunopathogenesis”“biologic therapies”。纳入英文原创研究、系统综述、meta分析、国际注册研究和相关临床指南，条件为涉及TAK、多自身免疫、共享免疫发病机制、心血管表现或治疗策略。病例报告仅在描述罕见自身免疫重叠综合征时纳入。排除缺乏充分方法学细节的会议摘要、非英文出版物及与综述目标无关研究。对检索文献进行批判性综合，总结自身免疫重叠、共享免疫机制、心血管表型及其临床意义。

临床概览（Clinical overview）：1990 ACR TAK分类标准基于有限队列，缺乏地理多样化人群验证，适用性受限。为克服局限，EULAR于2022年引入更新分类标准，要求诊断时年龄≤60岁，并有影像学证据显示累及主动脉或其分支的血管炎。TAK常表现体质症状，包括发热、乏力、体重下降和盗汗，随后进入血管期，表现为动脉供血不足（“无脉病”），出现肢体跛行、脉搏不对称或缺失、肾血管性高血压、无力、复视、心绞痛、主动脉瓣反流、呼吸困难、心力衰竭和餐后腹痛。诊断依赖临床评估、炎症标志物和血管影像学。CT血管成像、MR血管成像和FDG-PET/CT是互补模式，用于检测血管壁炎症、评估疾病范围和监测疾病活动，已在常规实践中基本取代传统侵入性血管造影。

多自身免疫与自身免疫聚类（Polyautoimmunity and autoimmune clustering）：多自身免疫，即患者表现多种与免疫功能障碍相关的疾病，可视为理解TAK的重要标志。Rojas等（2021）在146例RA、45例SLE和29例SS患者中发现，隐性多自身免疫（存在自身抗体但无临床标准）远多于显性多自身免疫，并聚类为三种免疫学表型。这些发现提示当TAK发生自身免疫聚类时，可能反映共享遗传易感性和免疫失调而非偶然共存，尽管数据来自其他自身免疫病，尚未在TAK中证实。对806例TAK患者进行K-means聚类分析显示3个聚类：聚类1表现为腹主动脉、肾动脉和肠系膜动脉受累；聚类2为双侧颈动脉和锁骨下动脉受累；聚类3为不对称模式，受累区域较少。青春期性激素剧烈波动改变免疫系统。女性抗体绝对水平高于男性，性激素调节基因表达和免疫反应。这些生物学过程可能增加多自身免疫易感性。在TAK这种女性显著占优的疾病中，激素免疫调节可能不仅易感TAK本身，还降低并发自身免疫病发生的阈值，提示激素免疫调节可能促成TAK自身免疫重叠。法国Takayasu网络大型多中心研究进一步证明TAK临床病程异质，并确定复发和血管并发症预测因素，强调长期随访重要性。这些观察强调TAK是持续免疫激活性疾病，这种基质可能固有地有利于随时间发生和维持额外自身免疫病，强化整个病程中监测多自身免疫的临床相关性。

TAK中的自身免疫重叠（Autoimmune overlap in TAK）：尽管有重叠免疫学特征和年轻女性共同优势，每种重叠疾病保留独特致病特征，从SLE的自身抗体介导损伤、RA的滑膜炎症，到SpA的轴性/附着点炎症，以及IgG4-RD的纤维炎症性浆细胞浸润。证据强度根据已发表报告的数量、方法学质量和一致性进行定性评估：“极低”表明诊断重叠关联仍不确定；“低”表明证据主要来自孤立病例报告或小观察性研究；“中等”反映多项病例系列、观察性队列或注册研究且发现一般一致；“低–中等”表示中等证据。现有证据表明，与TAK相关的自身免疫病共享若干关键免疫发病机制，同时保持疾病特异性特征。这些关联支持共享免疫易感性和汇聚炎症通路模型，而非相同疾病机制。临床上，当患者出现不能完全由已确立TAK活动解释的非典型表现时，应怀疑重叠综合征。SLE的大血管症状、TAK的黏膜皮肤疾病、炎性背痛、无法解释的胃肠道炎症或非典型纤维炎症性血管病变，可能需要进行共存自身免疫病评估，并可影响生物制剂选择和长期管理。

共享免疫发病机制（Shared immunopathogenesis）：TAK发病机制由固有免疫和适应性免疫在血管壁层面的失调互作驱动。HLA-B52是最一致重复的TAK风险等位基因，也与HLA-B51相关Beh?et病有关，两者均改变向CD8⁺ T细胞的抗原提呈并损害外周耐受。引人注目的是，TAK涉及的许多免疫机制，包括Th₁/Th₁₇极化、树突状细胞活化、巨噬细胞驱动的肉芽肿形成和调节性T细胞（Treg）失败，并非TAK独有，而是在一系列自身免疫病中共享，包括RA、Beh?et病和IBD。这种机制汇聚为TAK患者临床观察到的多自身免疫提供生物学基础。Li Sun等（2022）解释，尽管血管树突状细胞（DC）确保免疫耐受，但在系统性炎症期间被激活，促进促炎细胞因子分泌增加和抗原加工。IL-17和IFN-γ招募其他炎症细胞并导致巨噬细胞分化为组织降解变体。同时，血管平滑肌细胞迁移至内膜，转化为肌成纤维细胞，产生基质形成蛋白，导致狭窄。整个过程始于外膜，并因修复过程失败而贯穿整个血管壁。调节性T细胞（Treg）失败去除关键免疫检查点，为持续血管炎症和并发自身免疫病发生创造允许环境。Th₁来源IFN-γ促进巨噬细胞募集和血管壁内肉芽肿形成。大量研究显示巨细胞动脉炎患者存在Treg数量和功能缺陷，以及PD-1/PD-L1免疫检查点信号受损。尽管这些发现来自巨细胞动脉炎，但共享大血管受累、重叠组织病理学特征和共同Th₁/Th₁₇免疫特征支持其与TAK的相关性。IL-6是炎症关键介质，驱动肝脏CRP产生，同时刺激外膜成纤维细胞促进胶原沉积和血管纤维化。IL-6主要由M1巨噬细胞产生，激活血管壁内成纤维细胞，促进纤维化和动脉狭窄。TNF-α通过诱导内皮细胞死亡和刺激基质金属蛋白酶，尤其是MMP-9，进一步导致血管损伤，引起细胞外基质和基底膜降解。由于IL-6和TNF-α不仅是TAK的核心介质，也是RA、SLE、Beh?et病和IBD的核心介质，靶向这些细胞因子的治疗，如托珠单抗和TNF抑制剂，可能对重叠自身免疫病有益。M1巨噬细胞维持炎症；M2巨噬细胞通过TGF-β介导的肌成纤维细胞分化促进组织修复和纤维化。由于巨噬细胞活化和极化是若干自身免疫病共同特征，这些通路进一步支持TAK共享免疫发病机制概念。总体而言，TAK与若干自身免疫病共享关键免疫通路，包括Th₁/Th₁₇极化、调节性T细胞功能障碍、巨噬细胞活化以及IL-6/TNF-α信号。这些通路在TAK合并多自身免疫患者中是否差异调节仍是未来研究重要领域。

血管造影分类及其心血管意义（Angiographic classification and its cardiovascular implications）：Numano分类根据动脉分布将TAK分为六种血管造影模式（I–V型），冠状动脉和肺动脉受累分别指定为C⁺和P⁺。尽管该系统基于经验开发，但仍在临床有用，因为特定心血管表型聚集于特定血管造影模式；II型疾病与更大心脏受累相关，III–IV型与高血压相关，III型与动脉瘤风险增加相关。

心血管表型（Cardiovascular phenotypes）：TAK心血管表现反映血管病变解剖分布，是发病和死亡的主要决定因素。瓣膜疾病，尤其主动脉瓣反流，源于升主动脉炎症和根部扩张，而冠状动脉受累尽管血管造影负担显著，临床上常保持沉默。肾血管性高血压是最普遍表型之一，除免疫抑制外常需血管干预。肺动脉疾病、动脉瘤形成和脑血管受累代表高风险并发症，与功能下降和不良结局相关。因此，管理需要整合针对疾病的免疫抑制、心血管风险降低，以及在炎症活动控制期选择性进行血管内或外科干预。

通向心力衰竭的汇聚通路（Converging pathways to Heart failure）：除决定心血管风险外，血管造影和心血管表型还可能影响TAK更广泛炎症特征。在一项单中心队列中，约三分之一患者至少有一种并发炎症或自身免疫病，且那些有自身免疫共病者比无重叠疾病患者更频繁需要生物制剂治疗。这些观察提示多自身免疫可能识别一种更治疗抵抗的表型，其特征为持续免疫激活而非偶然共存。因此，TAK治疗决策不仅应考虑血管分布和心血管并发症，还应考虑共存自身免疫状况，允许治疗选择靶向共享炎症通路，同时尽量降低累积毒性。

治疗意义（Therapeutic implications）：在多自身免疫背景下管理TAK是风湿病学最具临床挑战的情景之一。治疗策略必须同时处理活动性大血管炎、抑制驱动并发自身免疫病的共享免疫通路，并尽量减少累积药物毒性。尽管没有临床试验专门纳入合并自身免疫病的TAK患者，这些疾病机制汇聚，尤其围绕IL-6、TNF-α和Th₁₇轴，为治疗选择提供合理框架。糖皮质激素仍是TAK初始治疗基石，在活动性疾病阶段使多数患者缓解。高剂量泼尼松（0.5–1 mg/kg/天）通常在诊断时开始，并根据临床反应和炎症标志物在数月内逐渐减量。然而，糖皮质激素依赖常见，减量期间复发率高达50%，需要加用保激素药物。传统改善病情抗风湿药（DMARDs），包括甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、来氟米特和霉酚酸酯，广泛用作TAK保激素药物。这些药物在维持缓解方面显示部分疗效，但未显示可靠预防血管进展。其在多自身免疫中的效用可变；甲氨蝶呤和来氟米特在RA重叠中已确立疗效，而硫唑嘌呤和霉酚酸酯在SLE共存中更受青睐。因此，合并多自身免疫的TAK中传统DMARD选择应根据特定共发生自身免疫病个体化，在可能时允许单一药物处理两种疾病，减少多重用药负担。生物制剂中，托珠单抗（IL-6受体拮抗剂）是难治性TAK研究最多的生物制剂之一，尽管2021 ACR/血管炎基金会指南条件性推荐TNF抑制剂或托珠单抗，未强烈偏好任一。关键TAKT试验发现，在背景糖皮质激素患者中，托珠单抗相比安慰剂有延长无复发生存趋势，但主要意向治疗分析未达统计学显著性（HR 0.41，95% CI 0.15–1.10，P=0.0596）；预设符合方案分析显著（HR 0.34，95% CI 0.11–1.00，P=0.0345）。托珠单抗在涉及RA的多自身免疫中具有特殊优势，已确立双重疗效，且在IL-6驱动系统性炎症显著升高患者中。TNF抑制剂，包括英夫利西单抗和阿达木单抗，在观察性研究和病例系列中显示对难治性TAK有效。其在TAK、IBD、脊柱关节炎和RA中的双重疗效使其在这些特定重叠病症患者中具有战略价值，使单一生物制剂同时处理多个疾病过程。JAK抑制剂，包括巴瑞替尼和乌帕替尼，代表TAK新兴治疗途径。其广泛免疫调节作用覆盖Th₁、Th₁₇和IFN-γ信号通路，理论上在多自身免疫中具吸引力。早期病例报告描述了JAK抑制剂在难治性TAK中的成功使用，其在RA、IBD和脊柱关节炎中的确立疗效进一步支持在合并自身免疫重叠的TAK中评估。阿巴西普（CTLA4-Ig）在RA中显示获益，但TAK随机对照试验未显示优于安慰剂，与早期初步开放标签观察相反；司库奇尤单抗（抗IL-17）针对脊柱关节炎和TAK均涉及的Th₁₇轴，但同样缺乏TAK特异性试验数据。因此，两种药物在考虑用于多自身免疫组合前均需进一步前瞻性研究。除药物治疗外，血管干预，包括经皮腔内血管成形术、支架植入和外科旁路，仍是TAK管理重要组成部分，用于血流动力学显著狭窄、动脉瘤和肾血管性高血压。核心原则是血管干预应尽可能在临床和生化缓解期进行，因为活动性炎症增加再狭窄、吻合失败和术后并发症风险。总之，合并多自身免疫的TAK治疗管理要求个体化、机制指导的方法，考虑每位患者的血管和系统性自身免疫负担。该亚组缺乏专门临床试验数据是关键空白，未来试验应将多自身免疫作为分层变量，以生成直接指导这一复杂临床情景的证据。整合风湿病学、心脏病学、血管外科和临床免疫学的多学科框架对优化这些患者结局仍至关重要。

临床意义（Clinical implications）：越来越认识到TAK中的多自身免疫对临床实践有重要影响。在既往已诊断其他自身免疫病患者的常规监测中，保持对血管受累的高怀疑指数有帮助。为正确识别重叠自身免疫病，需要整合诊断方法，因为TAK和UC共存可能表现非典型、突然且无症状起病以及神经后果。由于这些患者可能有多系统受累，治疗必须同时处理血管炎过程和共发生自身免疫病。合并多自身免疫的TAK管理需要多学科方法，涉及风湿病学、心脏病学、血管外科、放射学和其他专科，以优化诊断、免疫抑制治疗和血管并发症管理。新出现证据提示，合并自身免疫共病的TAK患者比无共病者更常需要生物制剂治疗，尽管这些数据来自有限单中心观察；因此，在诊断时和随访期间根据临床特征以低阈值评估重叠自身免疫状况是可取的。最终，认识到TAK可能不常见地与其他自身免疫病共存，可能影响临床医生对其诊断、监测和长期管理的方式。

优势（Strengths）：据研究人员所知，这是首个在多自身免疫更广泛框架内考察TAK的综述。通过整合共享遗传易感性、免疫发病机制和心血管表现证据，提供疾病重叠的全面视角。综述还纳入2022 EULAR建议和最近（2025）生物治疗进展，提供可能有助于指导临床实践和未来研究的多学科框架。

局限（Limitations）：现有文献受研究设计异质性、样本量小和结局报告不一致限制，无法定量合成治疗结局。此外，大多数证据来自病例报告和小观察性研究，反映总体证据水平低。检索限于三个电子数据库和英文出版物，可能遗漏相关研究。此外，尚无临床试验专门评估TAK合并自身免疫病患者的治疗结局，突显当前证据基础的重要空白。

结论（Conclusion）：TAK是一种可能与其他自身免疫病共享免疫发病机制的疾病，由HLA-B52相关易感T细胞和Treg病理驱动，偏向致病性Th₁/Th₁₇细胞，并共享效应细胞因子谱（TNF和IL-6）。心血管影响具有临床意义。共存自身免疫状况可能加重血管炎症，并使已知疾病表型（瓣膜异常、肾动脉高血压、冠状动脉表现和脑血管并发症）复杂化，且与更严重或反应较差、需要升级至生物治疗的疾病表型相关。尽管有这些进展，现有数据受限于对病例报告和小观察性系列的依赖。因此，迫切需要前瞻性多中心注册、生物标志物指导的免疫表型研究和按多自身免疫分层的临床试验。在此之前，临床医生应保持低阈值评估TAK患者中有提示特征的其它相关自身免疫状况，因为这些可能影响管理和预后。