食管微生物组-幽门螺杆菌轴在胃食管反流病中的作用及其治疗启示

《The Egyptian Journal of Internal Medicine》：The esophageal microbiome–helicobacter pylori axis in gastroesophageal reflux disease and its therapeutic implication

　　

胃食管反流病（gastroesophageal reflux disease, GERD）是一种由胃内容物反流入食管引起的慢性胃肠道疾病，可导致烧心、反流和吞咽困难等症状。持续性反流可引发反流性食管炎（reflux esophagitis, RE）、非糜烂性反流病（non-erosive reflux disease, NERD）、巴雷特食管（Barrett's esophagus, BE）和食管腺癌（esophageal adenocarcinoma, EAC）等并发症。除胃酸暴露和下食管括约肌功能障碍外，新出现的证据表明，食管微生物组的改变在GERD的发病机制和进展中发挥重要作用。本综述总结了与GERD相关的临床谱系、炎症机制和微生物改变，特别关注幽门螺杆菌（Helicobacter pylori）和食管菌群失调的作用。本文讨论了健康与患病食管微生物群之间的差异，以及饮食、肥胖、吸烟、抗生素、质子泵抑制剂和益生菌等因素的影响。本综述还强调了炎症通路（包括Toll样受体和NF-κB信号通路）在反流相关黏膜损伤中的参与。最后，探讨了靶向微生物组调节的潜在治疗策略，包括益生菌、益生元、细菌素和抗炎方法。理解食管微生物组与GERD之间的相互作用可为食管疾病的诊断、预防和治疗改善提供新见解。

引言：胃食管反流病（gastroesophageal reflux disease, GERD）是一种由胃酸反流入食管引起的慢性消化系统疾病，全球患病率约15%-20%，西方国家为10%-20%，亚洲低于10%。典型症状包括烧心、反流和酸反流，非典型症状包括胸痛、吞咽困难、口酸、咳嗽和咽喉不适。其发病与下食管括约肌（lower esophageal sphincter, LES）功能障碍、一过性LES松弛、食管酸清除受损和胃排空延迟等运动异常有关。

GERD的临床谱系：GERD根据内镜下黏膜损伤情况分为反流性食管炎（reflux esophagitis, RE）和非糜烂性反流病（non-erosive reflux disease, NERD）。RE由胃酸反流损伤食管黏膜引起，危险因素包括过食、肥胖、食管裂孔疝及刺激性食物摄入，治疗包括生活方式调整、抗酸药、质子泵抑制剂（proton pump inhibitors, PPIs）和胃底折叠术。NERD表现为典型反流症状但内镜下无明显黏膜损伤，诊断依赖症状评估、pH监测和阻抗检测。巴雷特食管（Barrett's esophagus, BE）是食管鳞状上皮转化为肠型柱状上皮的癌前病变，见于约10%的GERD患者，危险因素包括吸烟、肥胖、遗传和酸反流。食管腺癌（esophageal adenocarcinoma, EAC）是GERD-BE-EAC级联的终末阶段，西方国家发病率持续上升，约75%的EAC发生于远端食管，治疗包括化疗、放疗和手术的综合方案。

幽门螺杆菌在GERD中的作用：幽门螺杆菌（Helicobacter pylori）是一种定植于人胃的螺旋形革兰阴性微需氧菌，全球约50%人口受感染。H. pylori感染引起的胃炎类型决定其对胃酸分泌和GERD的影响：胃窦为主胃炎通过影响生长抑素和胃泌素平衡增加胃酸分泌，加重GERD症状；胃体为主或全胃炎伴萎缩则减少胃酸分泌，可能对RE和BE具有保护作用，但增加胃癌风险。携带cagA阳性菌株的个体发生GERD并发症的风险较低。流行病学研究显示，H. pylori感染与GERD患病率的关系存在地域差异。关于H. pylori根除对GERD的影响，随机试验显示根除后GERD发生风险增加两倍，而其他研究未发现显著关联。H. pylori对BE和EAC的影响亦存在争议，多数荟萃分析提示其与BE和EAC呈负相关。

微生物群表达：正常与病理状态：共生关系中微生物群支持宿主消化、维生素合成和免疫功能，菌群失调可由感染、炎症、饮食改变等因素诱发，炎症可促进适应炎症环境的菌种生长，进而影响宿主免疫系统。健康食管微生物群以链球菌属（Streptococcus）为主要菌属，远端食管每平方毫米黏膜表面约含10⁴细菌。在GERD、BE和EAC等病理状态下，微生物组成发生改变，表现为革兰阳性菌减少和革兰阴性菌增加，但EAC中的变化模式尚无一致结论。

GERD发病机制：解剖因素包括食管裂孔疝、LES功能障碍（压力≤10 mmHg）和一过性LES松弛（transient lower esophageal sphincter relaxation, TLESR）。非解剖因素包括口干症，即唾液分泌减少导致食管酸清除能力下降。反流物的pH、胃蛋白酶和胆汁酸含量决定黏膜损伤程度，胆汁酸可通过血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）信号通路引起化生和肿瘤性改变。

GERD炎症发病机制：反流诱导的食管损伤可能并非起始于上皮表面，而是淋巴细胞先浸润黏膜下层。酸暴露触发IL-8等趋化因子表达，促进中性粒细胞向黏膜迁移。瞬时受体电位阳离子通道亚家族V成员1（TRPV1）激活导致P物质和降钙素基因相关肽（calcitonin gene-related peptide, CGRP）表达，引起局部黏膜下炎症和过氧化氢产生。

微生物组在GERD中的作用：革兰阴性菌产物脂多糖（lipopolysaccharide, LPS）可结合Toll样受体4（TLR-4），促进IL-18和一系列细胞因子产生，导致LES松弛和胃动力下降。NERD和RE患者表现出不同的微生物组成改变：NERD患者梭杆菌纲和放线菌纲减少、变形菌纲和拟杆菌纲增加；RE患者厚壁菌门减少、革兰阴性梭杆菌纲和变形菌纲增加。高脂饮食通过改变管腔环境促进炎症，并可增加结肠厚壁菌门/拟杆菌门（Firmicutes/Bacteroidetes, F/B）比值，与肥胖和IL-8释放相关。菌群失调可能先于炎症发生，普雷沃菌属等革兰阴性菌产生的LPS是TLR激活的关键因素。

影响食管微生物组的因素：内部因素包括年龄（30-60岁成人中链球菌属增加、普雷沃菌属减少）、口腔与牙齿健康（口腔菌群可经唾液携带至食管，GERD患者粪便中口腔菌浓度升高）、肥胖（与慢性炎症和菌群失调相关，高脂饮食大鼠远端食管乳酸杆菌属减少）。外部因素包括饮食（高脂饮食增加梭菌属，高纤维饮食富集丁酸弧菌属、密螺旋体属和普雷沃菌属）、抗生素（减少乳酸杆菌目，增加梭菌亚群）、益生元和益生菌（促进乳酸杆菌和双歧杆菌生长）、质子泵抑制剂（增加链球菌科和乳酸杆菌丰度，改变胃液和食管组织菌群）、烟草与酒精（吸烟者上消化道菌群多样性改变）。

治疗策略与管理：益生元和益生菌在缓解GERD症状方面显示出初步疗效，但尚缺乏高质量证据支持其常规应用。抗生素目前无证据支持用于食管菌群失调的治疗。细菌素具有改变微生物特性、抗肿瘤和穿过肠-血屏障的潜力。微生物组生物标志物可能有助于风险分层和早期检测。NF-κB抑制剂（如姜黄素）可诱导食管腺癌细胞凋亡。选择性iNOS抑制剂SC-51可降低一氧化氮水平，潜在用于管理反流相关炎症。COX-2选择性抑制剂（如阿司匹林）可能通过抑制BE进展来降低EAC风险。

结论与未来方向：GERD的病理生理学是多因素的，涉及酸和胆汁反流的直接与间接损伤以及食管微生物组的改变。微生物群从以革兰阳性菌主导向以革兰阴性菌主导的转变可能是GERD的重要贡献因素。建立标准化研究方法和进一步探索炎症级联、Toll样受体与菌群失衡之间的关系对于达成共识至关重要。