《Neurology Genetics》：Nationwide Implementation of Newborn Screening for Spinal Muscular Atrophy in Canada
编辑推荐：
专业翻译：背景与目的：在加拿大，脊髓性肌萎缩症（spinal muscular atrophy, SMA）的新生儿筛查（newborn screening, NBS）以及疾病修正治疗（disease-modifying therapies, DMTs）的报销由
专业翻译：背景与目的：在加拿大，脊髓性肌萎缩症（spinal muscular atrophy, SMA）的新生儿筛查（newborn screening, NBS）以及疾病修正治疗（disease-modifying therapies, DMTs）的报销由省级管理，导致诊断与治疗存在不公平性。研究人员描述了加拿大各省的NBS方法、报告实践及DMT报销情况，并报告了首个全国SMA出生患病率。方法：研究人员对各省NBS项目的实验室主任开展了一项横断面调查，并与公开的政府来源（截至2025年12月31日）进行验证。出生患病率采用Poisson 95%置信区间计算。该研究符合研究伦理委员会豁免标准，作为一项质量保证研究开展。结果：自NBS启动以来（安大略省于2020年1月启动；2024年8月实现全国覆盖），共筛查了1,502,890名婴儿。在报告为SMN1外显子7纯合缺失的120名婴儿中，估计全国出生患病率为1/12,524（95% CI 1:10,554至1:15,245）。新生儿SMA的SMN2拷贝数分布为：1拷贝2名（1.7%），2拷贝51名（42.5%），3拷贝41名（34.2%），4拷贝23名（19.2%），5拷贝3名（2.5%）。各省的一级检测方法和二级确认方法各不相同，首次接触家属时获得SMN2拷贝数的时间也存在差异。对于具有4拷贝SMN2的婴儿，DMT报销未实现全国统一。讨论：加拿大于2024年8月实现了SMA全民筛查；然而，检测方法、SMN2拷贝数报告和DMT获取方面仍存在省际差异。具有4拷贝SMN2的婴儿尤其面临治疗获取不公平，尽管越来越多的专家共识支持早期启动治疗。仍需持续努力，以消除加拿大NBS中确诊SMA新生儿在区域药物报销标准方面的不公平性。
论文解读文章
一、研究背景与问题
脊髓性肌萎缩症（spinal muscular atrophy, SMA）是一种由5q染色体上运动神经元存活基因1（survival motor neuron 1, SMN1）双等位基因致病性变异导致的神经肌肉病，95%的患者表现为SMN1外显子7的纯合缺失。SMA的疾病修饰治疗（disease-modifying therapies, DMTs）已显著改变疾病轨迹，而新生儿筛查（newborn screening, NBS）使症状前干预成为可能。加拿大实行全民医疗保健，但NBS项目和DMT报销均由省级及地区管理，这种分散化导致各省纳入NBS的疾病种类和启动时间不一致，造成诊断与治疗的地区不公平。安大略省于2020年1月13日率先将SMA纳入NBS试点，至2024年8月26日，三个海洋省份最终采纳该项目，加拿大才实现对所有新生儿的SMA筛查覆盖。然而，各省在一级检测方法、二级确认方法、SMN2拷贝数报告时机以及DMT报销标准上仍存在显著差异，尤其是对于具有4拷贝SMN2的无症状新生儿，专家共识日益支持早期治疗，但各省报销政策并不一致。为此，研究人员开展全国横断面调查，旨在描述各省SMA NBS的方法学、报告实践和DMT报销情况，并报告加拿大首个全国SMA出生患病率。
二、研究内容与主要结论
研究人员于2026年2月对加拿大各省NBS实验室主任进行横断面调查，收集NBS启动日期、一二级检测方法、筛查样本数、SMN1双等位基因缺失病例数及SMN2拷贝数等信息，并以2025年12月31日为截止日期与公开政府信息进行验证。结果显示，自NBS启动至全国覆盖期间，加拿大共筛查1,502,890名婴儿，检出120名SMN1外显子7纯合缺失新生儿，估计全国出生患病率为1/12,524（95% CI 1:10,554至1:15,245）。SMN2拷贝数分布为：1拷贝2名（1.7%）、2拷贝51名（42.5%）、3拷贝41名（34.2%）、4拷贝23名（19.2%）、5拷贝3名（2.5%）。一级检测除安大略省采用MassArray外，其余省份均采用定量聚合酶链反应（qPCR）；二级检测多数省份采用微滴式数字PCR（ddPCR），不列颠哥伦比亚省和新斯科舍省采用多重连接探针扩增（MLPA），萨斯喀彻温省同时使用MLPA和等位基因特异性qPCR/毛细管电泳，阿尔伯塔省则仅重复qPCR确认SMN1而不在筛查阶段测定SMN2拷贝数。各省在首次接触家属时SMN2拷贝数是否已知也存在差异。DMT报销方面，对于4拷贝SMN2的新生儿，各省并不统一，尽管魁北克、安大略、阿尔伯塔和不列颠哥伦比亚省已有部分患儿通过个案审批获得治疗，但全国尚无统一政策。研究人员指出，加拿大虽在筛查可及性上实现公平，但检测方法、SMN2拷贝数报告和DMT获取的省际差异仍然存在，尤其4拷贝SMN2婴儿面临治疗获取不公平，需要持续工作消除区域药物报销标准差异。
三、主要关键技术方法
研究人员采用横断面调查研究设计，通过在线问卷收集加拿大各省NBS实验室主任提供的数据，包括筛查启动时间、一二级检测方法、筛查样本量、确诊例数及SMN2拷贝数；随后检索省级和政府网站公开信息进行验证。出生患病率使用Poisson 95%置信区间计算。该研究符合研究伦理委员会豁免标准，作为质量保证研究开展。样本来源为加拿大全部省级NBS项目，覆盖全国十个省和三个地区。
四、研究结果分述
（一）各省NBS方法与报告差异
截至2024年8月，加拿大所有省份和地区均开展SMA筛查。一级检测方面，安大略省使用MassArray，其余省份使用qPCR。二级检测方面，多数省份采用ddPCR，不列颠哥伦比亚省和新斯科舍省采用MLPA，萨斯喀彻温省采用MLPA和qPCR/CE两种方法，阿尔伯塔省仅重复qPCR确认SMN1结果，SMN2拷贝数在召回后的诊断性检测中才获得。SMN2拷贝数在首次接触家属时是否已知因省而异：阿尔伯塔省和曼尼托巴省在首次接触时未知，魁北克省可能因二级检测延迟而先告知阳性结果，安大略省和不列颠哥伦比亚省对5拷贝及以上SMN2的新生儿不予召回或告知。
（二）全国筛查阳性新生儿分布
全国共筛查1,502,890名婴儿，报告120例SMN1外显子7纯合缺失，出生患病率为1/12,524（95% CI 1:15,106至1:10,474）。SMN2拷贝数分布与国际报道比例基本一致。研究人员指出，MLPA对高拷贝数的分辨能力有限，可能影响精确拷贝数判读。
（三）4拷贝SMN2新生儿的DMT批准与获取
Health Canada分别于2017年7月批准nusinersen（无SMN2拷贝数限制）、2020年12月批准onasemnogene abeparvovec（限3拷贝及以下或婴儿型症状患者）、2021年4月批准risdiplam（无SMN2拷贝数限制）。加拿大药品局（CDA）和魁北克省INESSS的报销建议存在差异。对于临床无症状的4拷贝SMN2新生儿，CDA推荐nusinersen仅限2、3拷贝，而INESSS推荐2-3-4拷贝；onasemnogene abeparvovec在CDA推荐1-2-3拷贝，INESSS推荐2-3拷贝；risdiplam均无拷贝数限制但正在修订。实际中，魁北克、安大略、阿尔伯塔和不列颠哥伦比亚省已有4拷贝SMN2无症状婴儿通过个案途径获得治疗，多数使用risdiplam。5拷贝SMN2新生儿在任何省份均不提供或报销DMT。
五、讨论与结论总结
讨论部分指出，加拿大NBS和药物报销的现行框架导致这些儿童在及时诊断和治疗获取方面存在异质性。尽管加拿大在2024年8月实现了SMA早期检测的公平性，但报销差异仍然存在，尤其对4拷贝SMN2婴儿。经济模型显示SMA NBS可改善健康结局并节省成本，但本调查强调分散化系统仍存在检测方法差异和DMT获取障碍。5拷贝SMN2新生儿的报告与否涉及实践和伦理问题：NBS旨在识别和治疗儿童期疾病，而5拷贝可能仅与成年期发病相关，不报告可避免不必要的担忧，但也可能因社区误认为“已筛查阴性”而延长未来症状患者的诊断旅程。各省在SMN2拷贝数未知时即接触家属的做法会使家庭和临床团队陷入困境，理想情况是在与家属会面前完成快速二级检测以获得SMN2拷贝数。研究数据来自各省NBS实验室主任，功能结局、治疗选择和长期结局将由神经肌肉专科后续报告。研究结论为：加拿大已于2024年8月实现SMA全民筛查；然而，检测方法、SMN2拷贝数报告和DMT获取方面仍存在省际差异。具有4拷贝SMN2的婴儿尤其面临不公平的治疗获取，尽管越来越多专家共识支持早期治疗启动。仍需持续努力，以消除加拿大NBS确诊SMA新生儿在区域药物报销标准方面的不公平性。
