乐伐替尼起始剂量低于20 mg对比20 mg联合帕博利珠单抗治疗晚期或复发性子宫内膜癌：基于比较性观察证据的系统评价与Meta分析

《Frontiers in Oncology》：Lenvatinib starting doses below 20 mg versus 20 mg with pembrolizumab in advanced or recurrent endometrial cancer: a systematic review and meta-analysis of comparative observational evidence

　　

背景：乐伐替尼联合帕博利珠单抗是既往治疗过的晚期或复发性子宫内膜癌患者的既定治疗方案。在常规实践中，临床医生可能为预期耐受有限的患者选择低于20 mg的乐伐替尼起始剂量，但该策略的相对有效性和耐受性仍不确定。

方法：研究人员检索了PubMed/MEDLINE、Web of Science Core Collection和Cochrane CENTRAL，检索时间从建库至2026年7月11日，并于2026年7月13–14日完成来源特定更新。纳入接受乐伐替尼联合帕博利珠单抗治疗的成人比较性观察研究。主要估计目标比较起始剂量低于20 mg与20 mg；10 mg阈值对比和前8周相对剂量强度分别独立。二分类结局汇总为风险比（RR），时间至事件结局汇总为危险比（HR）。采用ROBINS-I评估偏倚风险，采用ROB-ME评估缺失证据偏倚，采用GRADE评估确定性。

结果：共纳入10项研究，包括10个独立队列和1000例患者。5个队列（共703例患者）为主要起始剂量比较提供了信息，并使用结局特异性分析分母。起始剂量低于20 mg对比20 mg，客观缓解的汇总RR为0.97（95%置信区间[CI]，0.70–1.34；I²=11.9%），疾病控制的汇总RR为0.96（95% CI，0.83–1.11；I²=0%）。随后乐伐替尼剂量降低的RR为0.66（95% CI，0.34–1.27；I²=27.4%）。治疗中断、永久停药、3级或更高级别不良事件和无进展生存期的估计不精确；住院和治疗持续无法合并。所有评估结果均存在严重总体偏倚风险，所有合并比较的确定性极低。

结论：比较性观察证据并未确定起始剂量低于20 mg相比20 mg起始剂量能保留抗肿瘤疗效或改善耐受性。在可广泛推荐降低起始剂量策略之前，需要进行前瞻性、考虑混杂因素设计的比较研究。

系统评价注册：https://www.crd.york.ac.uk/PROSPERO/，标识符CRD420261458417。

1 引言

子宫内膜癌是全球女性第六大常见癌症，2022年估计新发病例约420,242例，死亡约97,704例。约10%–15%的患者初诊即为晚期，远处转移患者的5年生存率约17%。尽管治疗选择有所增加，复发或进展后预后仍差，治疗决策需考虑分子亚型、既往治疗、合并症和耐受性。乐伐替尼是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，与程序性死亡受体1（PD-1）抑制剂帕博利珠单抗联合，已被确立为既往治疗过的晚期或复发性子宫内膜癌的既定方案。在KEYNOTE-775（研究309）中，该联合治疗较医生选择的化疗延长了无进展生存期和总生存期，乐伐替尼起始剂量为每日20 mg并按方案调整。然而，在一线ENGOT-en9/LEAP-001试验中，联合治疗在错配修复正常人群中未达到预设终点，凸显治疗线数和分子背景的重要性。治疗相关毒性常常导致治疗中断或减量，临床上可能对预期耐受性较差的患者给予低于20 mg的起始剂量。由于起始剂量选择非随机且与基线预后相关，这种比较难以解释。已有综述描述了整体疗效和安全性，但未回答低起始剂量是否减少毒性或治疗中断而不损害抗肿瘤疗效。本系统评价旨在比较观察性证据中低于20 mg与20 mg起始剂量的结局。

2 方法

2.1 数据来源与检索策略

研究人员检索了PubMed/MEDLINE、Web of Science核心合集和Cochrane CENTRAL，时间从建库至2026年7月11日，并于2026年7月13–14日完成数据库更新。检索策略涵盖子宫内膜或子宫癌、乐伐替尼、帕博利珠单抗主题词和自由词，未加入剂量、结局、相对剂量强度等限定，因为这些细节可能仅出现在全文或表格。同时使用PROSPERO、ClinicalTrials.gov等作为补充来源。更新检索未改变合格证据集。

2.2 纳入标准

纳入研究为接受乐伐替尼联合帕博利珠单抗治疗的成人晚期或复发性子宫内膜癌患者，并报告了至少一项预设有效、耐受或治疗持续结局的合格比较性暴露对比。主要对比为基线起始剂量低于20 mg与每日20 mg。结局包括无进展生存期、总生存期、客观缓解、疾病控制、≥3级不良事件、后续减量、治疗中断、永久停药、住院和治疗持续。仅评估治疗开始后减量以及仅报告总体率的单臂研究被排除。允许10 mg阈值和首8周相对剂量强度作为分离的补充分析。

2.3 研究筛选与数据提取

两名评审员独立进行标题/摘要筛选、全文评估和数据提取，并核对原始值、偏倚风险判断等。不一致通过共识解决。

2.4 偏倚风险、缺失证据与确定性

使用ROBINS-I在结果层面评估偏倚风险，预定义混杂因素包括年龄、体能状态、衰弱、器官功能、疾病负担、组织学/分子特征、既往治疗、中心和时期以及剂量选择偏好。相对剂量强度分析额外考虑早期毒性、早期反应、生存者选择等。使用ROB-ME评估缺失证据偏倚，使用GRADE评估确定性。

2.5 估计目标与暴露框架

采用目标试验框架明确三种比较：起始剂量低于20 mg与20 mg；≤10 mg与>10 mg；前8周相对剂量强度。时间零点为联合治疗开始，起始剂量策略为意向性分配；相对剂量强度为治疗后暴露。由于汇总研究未描述为目标试验模拟，故仅作框架说明。

2.6 统计分析

使用R metafor包，随机效应模型汇总RR和HR，采用限制最大似然估计异质性，Hartung-Knapp法计算置信区间。预设固定效应模型为辅助分析。二分类结局使用纳入队列的汇总计数。未发现可提取的调整后RR或比值比（OR），故主要分析使用未调整数据。调整HR与未调整HR分层次分析。异质性描述使用Q、I²、τ²，并报告预测区间。无法合并的结果按SWiM进行叙述，不依据统计显著性投票。所有定量综合少于10个队列，未进行亚组或meta回归。

3 结果

3.1 研究筛选

数据库检索共识别487条记录，去重后306条，标题/摘要排除282条，剩余24篇。进一步识别出8篇重复或伴随报告，检索外获取1篇，最终纳入10项独立研究（14个关联报告，1000名患者）。另7篇在全文阶段被排除。

3.2 研究与暴露特征

纳入研究均为美国或日本的回顾性观察队列，入组时间介于2019–2025年。5个队列（共703例）为主要起始剂量对比提供数据；2个队列提供了10 mg阈值分析；2个日本队列报告前8周相对剂量强度（阈值分别为50%和56%）；1个小队列仅提供非8周相对剂量强度信息。低于20 mg组中包含10、12、14、16、18 mg等起始剂量，少数患者接受4 mg、8 mg或交替10/20 mg。多数患者既往接受过全身治疗，中位既往方案数为1–3。年龄、体能状态、合并症、组织学和分子状态的报告不完整，无法获得亚组效应。

3.3 客观缓解与疾病控制

5个独立队列汇总的客观缓解RR为0.97（95% CI 0.70–1.34；I²=11.9%；预测区间0.62–1.52），采用总治疗臂分母的敏感性分析结果相似（RR=0.97）。疾病控制RR为0.96（95% CI 0.83–1.11；I²=0%）。这些估计不能证明等效性、非劣效性或保留疗效。

3.4 剂量调整、中断与停药

3个队列报告了后续乐伐替尼减量，随机效应RR为0.66（95% CI 0.34–1.27；I²=27.4%）。预设固定效应支持估计为0.64（95% CI 0.51–0.81），但随机效应为主。留一分析RR范围0.58–0.76，最大I²=63.9%。治疗中断合并RR为0.89（95% CI 0.16–5.16；2个队列）。因毒性或耐受性永久停用联合治疗的探索性RR为0.78（95% CI 0.20–3.01；2个队列）。10 mg阈值分析中任何毒性停药RR为1.04（95% CI 0.66–1.66）。所有置信区间均不能排除任一方向有临床重要效应。

3.5 生存、不良事件、住院与持续治疗

2个队列报告了未调整无进展生存期HR，合并估计的置信区间跨度超过4个数量级，定量上无信息量；调整PFS和OS估计仅来自单队列，未与未调整合并。未从Kaplan-Meier曲线重建HR。≥3级不良事件RR为1.13（95% CI 0.47–2.72；2个队列）。住院估计使用不兼容的观察窗，未合并；治疗持续无合格比较效应。这些结局按SWiM进行了叙述。

3.6 相对剂量强度证据

Nagase研究比较前8周相对剂量强度≥50%与<50%，调整PFS HR为0.53（95% CI 0.31–0.91）。Takahashi研究包括26例患者，全部以20 mg起始，因此无起始剂量比较；该研究中采用56%阈值（由同队列受试者工作特征曲线分析得出，曲线下面积0.55），客观缓解RR为2.55（95% CI 0.35–18.36），调整PFS HR为0.67（95% CI 0.19–2.45），但未调整HR方向无法核实。因阈值非预设且来源同队列，两项结果仅叙述不合并。两项分析均易受早期处理选择、生存者和永生时间偏倚、反向因果和时变混杂影响。Tochigi研究的4周和全疗程相对剂量强度无法转化为前8周估计。

3.7 偏倚风险、缺失证据与确定性

完成了55项结果层面ROBINS-I评估，全部判定为严重偏倚风险，无关键风险。主要问题包括适应症混杂、对基线体能和疾病负担的调整不完整、结局特异性模型选择可用性。相对剂量强度分析存在额外时间相关偏倚。ROB-ME对9项定量综合均判定为“有些担忧”。所有合并比较的GRADE确定性极低。

4 讨论

本综述评估了不同起始剂量策略的现实世界证据，而非联合治疗整体活性。10个独立队列中仅5个直接比较了低于20 mg与20 mg。客观缓解和疾病控制的合并估计接近1，后续减量估计方向利于低剂量组但随机效应模型下跨1。生存、不良事件、中断、停药等证据稀疏或不精确。结果不支持低起始剂量保留抗肿瘤疗效或更佳耐受性的结论。

关键的限制来自证据本身：回顾性设计、非随机分配、混杂调整不完整。低于20 mg的起始剂量选择常与较差体能、更多合并症、器官功能障碍相关，而20 mg组患者可能更健康，导致混杂偏倚可向任一方向。客观缓解是相对稳定的综合，但置信区间仍宽。后续减量的固定效应排除1而随机效应不排除，解释取决于预设模型。暴露定义之间不可互换：起始剂量是基线策略，减量是治疗中事件，前8周相对剂量强度是后基线指标。保留10 mg阈值和56%阈值作为独立分析，避免混淆。

未来比较研究应记录剂量选择原因，测量基线体能、器官功能、疾病负担、组织学/分子特征、既往治疗和早期毒性，并在预设区间报告治疗中断、持续、患者报告结局和累积剂量强度。若获得个体参与者数据，可使用倾向评分匹配或加权平衡基线协变量；不同加权方法（稳定逆概率加权、匹配权重、重叠权重）目标人群不同，需预先声明。多个剂量水平可使用广义倾向评分估计剂量-反应，但需满足可忽略性和阳性假设。对于生存结局，可使用重叠加权受限平均生存时间（RMST）比较预设时间点内的平均生存差异，不依赖比例风险假设。对于动态剂量方案，应采用目标试验和纵向g方法（如序列加权边际结构模型）处理时变混杂。

5 结论

比较性现实世界证据表明，乐伐替尼起始剂量低于20 mg与20 mg联合帕博利珠单抗治疗的证据有限且存在严重偏倚风险。客观缓解、疾病控制、后续减量和其他耐受性结局的合并关联均不精确，与有临床意义的获益和危害均兼容。这些数据不支持等效或非劣效结论。在广泛推荐降低起始剂量策略之前，需要进行前瞻性、考虑混杂因素设计的比较研究。