《Neurology Neuroimmunology & Neuroinflammation》：A 35-Year-Old Woman With Multiple Sclerosis and a New Atypical Thalamic Lesion: A Case Report From the National Multiple Sclerosis Society Case Conference Proceedings
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在多发性硬化（MS）中，新发或增大的脑部病灶常提示疾病活动，但感染或肿瘤可能模拟复发表现。研究人员报告一例35岁女性MS患者，其增大的丘脑病灶最终被诊断为弥漫性中线胶质瘤（DMG），强调了对非典型MRI表现进行及时评估的必要性。
在多发性硬化（MS）中，新发或增大的脑部病灶常提示疾病活动，但感染或肿瘤可能模拟复发表现。研究人员报告一例35岁女性MS患者，其增大的丘脑病灶最终被诊断为弥漫性中线胶质瘤（DMG），强调了对非典型MRI表现进行及时评估的必要性。
论文解读：多发性硬化患者新发非典型丘脑病灶——一例H3 K27M突变弥漫性中线胶质瘤的病例报告
一、研究背景与目的
多发性硬化（MS）是一种慢性中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病，其疾病监测高度依赖脑部MRI检查。在MS患者的随访中，新发或增大的脑部病灶通常被视为疾病活动的标志，提示需要调整疾病修饰治疗（DMT）方案。然而，感染、肿瘤等其他病理过程也可能在MRI上呈现类似MS病灶的表现，造成诊断上的重大挑战。尤其对于接受过免疫抑制治疗（如那他珠单抗、利妥昔单抗）的MS患者，进行性多灶性白质脑病（PML）、原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）以及胶质瘤等均需纳入鉴别诊断。弥漫性中线胶质瘤（DMG）是一种罕见的、高度侵袭性的浸润性胶质瘤，好发于丘脑、脑干、脊髓等中线结构，其影像学表现可能与脱髓鞘病灶相似，尤其在成人中容易被误诊。本病例报告旨在通过一例MS患者新发丘脑病灶最终确诊为H3 K27M突变DMG的临床过程，强调对非典型MRI表现进行及时评估和活检的重要性。
二、研究内容与主要结论
研究人员报告了一例35岁女性患者，于2014年诊断为复发缓解型多发性硬化（RRMS），初始症状为双足麻木。脑MRI显示多发脑室周围和皮层下T2/FLAIR高信号病灶，符合MS典型表现，同时存在左侧小脑中脚附近一个幕下强化病灶。患者因JCV血清学阴性，于2015年初开始那他珠单抗治疗，影像学稳定至2016年。2016年5月因备孕暂停那他珠单抗，2017年8月分娩健康婴儿，哺乳期改用醋酸格拉替雷。2018年12月第二个健康婴儿出生。2019年恢复那他珠单抗治疗，但次年经历流产。2022年再次怀孕期间于孕8周转回醋酸格拉替雷，2023年3月分娩健康婴儿。
2023年3月分娩前一天，患者报告平衡困难和跌倒，脑MRI显示右侧丘脑非强化高信号病灶，回顾既往影像发现该病灶已较前增大。因担心孕期MS疾病活动，于2023年6月接受利妥昔单抗治疗（两次1000mg剂量，间隔两周）。6个月后常规监测MRI显示右侧丘脑肿块样病灶进一步增大，并出现新的不规则强化成分和弥散受限。高级影像学检查显示脑血流量和脑血容量轻度增加，无明显平均通过时间延长；MR波谱显示胆碱显著升高、Cho/Cr比值明显升高、N-乙酰天冬氨酸（NAA）不同程度降低，无明显脂质或乳酸峰升高。基于影像学进展，行立体定向活检。
鉴别诊断包括肿瘤样脱髓鞘病变（TDL）、进行性多灶性白质脑病（PML）、其他机会性感染、原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）和胶质瘤（包括弥漫性中线胶质瘤）。TDL是单相或复发性局灶性炎性病变，直径≥2cm，MRI上可模拟肿瘤。开放环征是TDL的典型影像学线索，但敏感性有限。PML通常表现为多灶性皮层下T2/FLAIR高信号，轻微占位效应，典型呈“边缘-核心”弥散模式。PCNSL在免疫抑制患者中可累及丘脑等深部灰质结构，影像学表现与胶质瘤和脱髓鞘病变存在重叠。最终，立体定向活检于2024年1月5日确诊为H3 K27M突变DMG。患者完成6周分割放疗（2024年2-3月），2024年4月因症状性脑积水行脑室-腹腔分流术。放疗后患者入组ACTION研究（NCT05580562），接受dordaviprone治疗。2024年9月重新开始醋酸格拉替雷以控制MS。2025年影像学显示肿瘤进展，退出研究，改用洛莫司汀和贝伐珠单抗，并在dordaviprone获得FDA加速批准后加入治疗方案。患者于2026年2月因肿瘤进展去世。
三、主要关键技术方法
本病例研究主要采用以下关键技术方法：脑部MRI检查（包括T2-FLAIR、T1平扫及增强、弥散加权成像（DWI）及表观弥散系数（ADC）图）；高级影像学技术包括MR灌注成像（评估脑血流量CBF和脑血容量CBV）和MR波谱（MRS）（检测胆碱、NAA、肌酸等代谢物比值）；立体定向脑活检术；组织病理学检查包括苏木精-伊红（H&E）染色、H3K27me3免疫组化（显示肿瘤细胞核标记缺失）和H3K27M突变蛋白免疫组化（显示肿瘤细胞核阳性标记）；血清JCV抗体滴度检测。患者样本来源于美国麻省总医院/布莱根妇女医院（MGH/BWH）神经免疫学和神经肿瘤学团队的协作诊疗。
四、研究结果
病例呈现与影像学演变
患者2014年确诊RRMS，初始MRI显示典型MS病灶。2023年3月分娩前出现平衡困难和跌倒，脑MRI发现右侧丘脑非强化高信号病灶，回顾性分析显示该病灶较既往影像已增大。2023年6月接受利妥昔单抗治疗后，2023年12月监测MRI显示病灶进一步增大，出现新的不规则周围强化和弥散受限（DWI高信号伴ADC低信号），提示侵袭性浸润性中线肿瘤而非脱髓鞘活动。
鉴别诊断分析
基于患者MS病史、妊娠期间DMT治疗中断史、那他珠单抗和利妥昔单抗暴露史，鉴别诊断包括TDL、PML、其他机会性感染、PCNSL和DMG。TDL的开放环征和相对轻微的占位效应有助于鉴别，但本例病灶缺乏典型开放环征。PML因患者JCV抗体持续阴性而可能性较低，但临床仍应保持警惕。PCNSL与胶质瘤在影像学上存在显著重叠。最终，病灶的进行性增大、不规则强化和弥散受限更符合高级别胶质瘤的特征。
病理确诊
立体定向活检（2024年1月5日）确诊为H3 K27M突变DMG。组织学显示中等细胞密度的胶质肿瘤，无明显高级别特征；H3K27me3免疫组化显示肿瘤细胞核标记缺失，而正常背景胶质细胞和内皮细胞保留标记；H3K27M突变蛋白免疫组化显示肿瘤细胞核阳性，正常背景细胞阴性，确认该突变存在。
治疗经过与预后
患者完成6周分割放疗（54-60Gy），后因症状性脑积水行脑室-腹腔分流术。放疗后入组ACTION研究接受dordaviprone治疗，耐受良好。2024年9月重新开始醋酸格拉替雷控制MS。2025年影像学显示肿瘤进展，退出研究，改用洛莫司汀和贝伐珠单抗，并加用dordaviprone（FDA加速批准后）。患者于2026年2月因肿瘤进展去世。
五、讨论与结论
讨论总结
DMG（H3 K27改变型）是一种罕见但高度侵袭性的浸润性胶质瘤，好发于中线结构（桥脑、丘脑、脑干、脊髓）。该实体在2021年WHO分类中被定义为DMG，H3 K27改变型，无论组织学表现如何均赋予CNS WHO 4级地位。虽然经典描述见于儿童，但成人病例逐渐被认识，多见于18-40岁男性。丘脑肿瘤常引起偏瘫、感觉缺失或顽固性疼痛，症状可能被误认为MS发作。2025年8月，FDA加速批准dordaviprone作为首个专门针对H3 K27M突变DMG的全身性治疗药物，基于5项早期试验的综合分析（n=50），显示22%的总体缓解率和10.3个月的中位缓解持续时间。成人DMG的中位总生存期为9-19个月，传统烷化剂和抗血管生成药物未能显著改善预后。本病例强调，当MS患者出现非典型影像学表现（如深部灰质核团病灶进行性增大伴强化和弥散受限）时，应尽早考虑活检以明确诊断，避免延误肿瘤治疗。同时，常规MRI监测可能有助于早期发现MS患者中合并的肿瘤性病变。
结论翻译
本病例强调了及时区分MS疾病活动与具有截然不同处理策略的其他诊断的重要性。成人DMG虽然罕见，但可发生于中线结构（丘脑/脑干/脊髓），其症状可能轻微或被误归因于MS。
