疾病负荷加权的营养–炎症指数：TP53突变急性髓系白血病和骨髓增生异常综合征中乳酸脱氢酶与白蛋白比值（LAR）的构念效度、预后关联及解释边界

《Frontiers in Nutrition》：A nutrition–inflammation index weighted toward disease burden: the lactate dehydrogenase-to-albumin ratio in TP53-mutated myeloid neoplasms

　　

背景：含白蛋白复合指数常被标记为营养–炎症生物标志物，但在缺乏直接营养评估时，其生物学意义仍不确定。研究人员调查了乳酸脱氢酶与白蛋白比值（lactate dehydrogenase-to-albumin ratio，LAR）在TP53突变急性髓系白血病（acute myeloid leukemia，AML）和骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syndromes，MDS）中的构念效度和解释边界。具体而言，研究人员检验了治疗前LAR是否更接近反映疾病负荷而非全身炎症状态，评估了其LDH与白蛋白组分的相对贡献，并评价了其结局关联和增量预后信息。

方法：本回顾性队列纳入116例患者，其中114例成人纳入主要分析。连续log₂转换的LAR与预设疾病负荷、急性期及血细胞计数衍生标志物的关联，采用Spearman相关并在错误发现率（false-discovery rate，FDR）控制下评估。Cox模型评估总体生存（overall survival，OS）、复合无进展生存（composite progression-free survival，PFS）以及进展或复发的病因特异性率。敏感性分析进一步校正了检测到的TP53变异数、共发生髓系突变和治疗类别。Aalen–Johansen和Fine–Gray方法用于评估进展累积发生率，并将进展前死亡作为竞争事件。

结果：在114例成人中，发生74例死亡、93例复合PFS事件、76例进展或复发事件和17例进展前死亡。LAR与白细胞计数相关（ρ = 0.406；q < 0.001），与骨髓原始细胞百分比相关（ρ = 0.298；q = 0.004），但与可获得的急性期标志物无一致相关性。组分分析提示，LDH较白蛋白对比值结局相关信号的贡献更强。LAR每倍增与更短OS相关（校正风险比[hazard ratio，HR]，1.57；95%置信区间[confidence interval，CI]，1.20–2.05；p < 0.001）和更短复合PFS相关（校正HR，1.44；95% CI，1.14–1.84；p = 0.003）。在进一步校正TP53变异数、共突变数和治疗类别后，这些估计基本不变（OS校正HR，1.64；95% CI，1.21–2.21）。然而，乐观校正后的C-index增量分别仅为0.005和0.013。LAR与进展或复发的病因特异性率相关（校正HR，1.39；95% CI，1.05–1.83；p = 0.021），但在合并队列中校正竞争死亡后，与进展累积发生率无关（亚分布风险比[subdistribution hazard ratio，sHR]，1.02；95% CI，0.80–1.31；p = 0.855）；该合并估计反映AML层，而在MDS中sHR为1.73（95% CI，1.14–2.61）。OS关联在AML和MDS中均存在，并在诊断分层模型中基本不变（OS HR，1.62；95% CI，1.23–2.13）；AML内复合PFS估计不精确（HR，1.33；95% CI，0.97–1.81）。

结论：在TP53突变AML和MDS中，较高的治疗前LAR与更短OS、更短复合PFS和更高的进展或复发病因特异性率相关，但在已确立临床因素之外仅提供有限的增量判别能力，且在合并队列中校正竞争死亡后与进展累积发生率无关。其与白细胞计数和骨髓原始细胞负荷的相关性，以及LDH较白蛋白更强的贡献，更符合疾病负荷加权信号，而非营养信号。无可用的验证性营养评估，也无完整的急性期标志物 panel，因此既不能确认也不能排除LAR的营养或炎症贡献。因此，LAR应被解释为疾病负荷加权的预后相关标志物，其营养意义需要直接验证，而不是作为独立的营养、预后或治疗选择工具。

研究背景：TP53突变急性髓系白血病（AML）和骨髓增生异常综合征（MDS）与不良结局相关，但预后并不均一。既往研究提示生存可随TP53等位状态、变异等位基因频率（VAF）、原始细胞计数、复杂核型和治疗而变化。维奈克拉联合阿扎胞苷可提高缓解率，但TP53突变 disease 的持久生存仍有限，移植结局仍取决于分子和细胞遗传学风险。LAR由LDH和白蛋白两项常规实验室指标计算，二者决定因素不同且非特异：LDH可随白血病细胞周转、组织损伤、溶血、肝功能障碍或感染升高，白蛋白受全身炎症、肝合成功能、分解代谢应激和营养储备影响。既往在AML和MDS中，LDH或白蛋白单独与早期死亡和生存相关；LAR在弥漫大B细胞淋巴瘤和以实体瘤为主的研究中也有预后关联。但在TP53突变AML或MDS中，LAR是否携带类似信息、是否标记可识别临床表型、其关联主要由LDH还是白蛋白驱动、是否在现有临床因素之外增加预后信息，均未知。早期死亡常见，复合PFS包括进展或复发和死亡；当单独分析记录到的进展时，死亡会阻止后续观察，必须作为竞争事件处理。病因特异性模型与累积发生率模型回答不同问题，可能产生不同关联。研究人员因此评估成人TP53突变AML或MDS的治疗前LAR，将其作为连续变量与疾病负荷和炎症标志物、OS及复合PFS关联分析，并评估LDH和白蛋白相对贡献、增量预后信息，以及在竞争死亡存在下记录进展的病因特异性和累积发生率估计。这些分析为探索性，旨在定义LAR的关联和解释限度，而非推导临床截断值或治疗选择规则。

主要关键技术方法：研究为单中心回顾性队列，样本来自Ganzhou People’s Hospital机构临床和分子数据库，纳入2016年至2026年4月诊断的TP53突变AML或MDS患者，116例符合条件，其中114例成人进入主要分析，2例儿童仅纳入敏感性分析。关键技术包括：诊断性下一代测序确定TP53变异数、共发生髓系突变；治疗前LDH和白蛋白计算LAR并作log₂转换；Spearman相关联合FDR控制评估表型关联；Cox模型评估OS、复合PFS及进展/复发病因特异性风险；Aalen–Johansen和Fine–Gray方法处理竞争风险；限制性立方样条评估非线性；bootstrap内部验证C-index增量；并按TP53变异数、共突变数、治疗类别、诊断亚组及标志物缺失进行敏感性分析。

研究结果：
3.1 队列特征与临床结局：主要队列114例成人，MDS 60例（52.6%），AML 54例（47.4%）。中位年龄65岁，男性61例，复杂核型82例。中位TP53 VAF为49.8%，中位骨髓原始细胞14.6%，中位LAR为7.01。≥2个TP53变异56例，单变异37例，变异数不确定21例；76例有共发生髓系突变。91例接受化疗或低甲基化药物为基础治疗，18例仅支持治疗，5例接受异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）。反向Kaplan–Meier中位随访22个月。发生74例死亡、76例记录进展/复发、17例进展前死亡；复合PFS事件93例；中位OS 12个月，中位复合PFS 5个月。
3.2 LAR与疾病负荷和部分炎症指数相关：较高log₂ LAR与白细胞计数（ρ = 0.406；FDR q < 0.001）、骨髓原始细胞（ρ = 0.298；q = 0.004）及较弱地与TP53 VAF（ρ = 0.217；q = 0.047）相关。AML中位LAR高于MDS（8.97 vs 6.39）。在非白蛋白耦合炎症标志物中，log₂ LAR与SIRI（ρ = 0.429；q < 0.001）和AISI（ρ = 0.309；q = 0.004）正相关，与PLR（ρ = ?0.405；q < 0.001）和LMR（ρ = ?0.447；q < 0.001）负相关；NLR、SII、CRP、铁蛋白和纤维蛋白原无FDR显著相关，但CRP和铁蛋白检测比例有限。白蛋白耦合指数保留展示，但不作为独立生物学佐证。
3.3 连续LAR与OS和复合PFS相关：LAR每倍增与更高死亡风险相关，临床校正模型HR为1.57，负荷校正模型HR为1.63；复合PFS对应HR为1.44和1.48。限制性立方样条未显示OS或复合PFS非线性证据。在探索性嵌套模型比较中，加入连续LAR改善OS和复合PFS模型拟合，但500次bootstrap乐观校正后，OS的C-index由0.7487升至0.7534，ΔC为0.0047；复合PFS由0.7364升至0.7489，ΔC为0.0125。比例风险假定未见违反。同时进入组分的模型中，LDH每倍增仍与OS和复合PFS相关，而白蛋白每5 g/L增量与OS不显著相关，与复合PFS呈不精确的负相关。
3.4 竞争风险分析区分事件率与累积发生率：对于记录进展/复发，病因特异性关联在校正模型和负荷校正模型中持续存在。相反，合并Fine–Gray模型中LAR与进展/复发累积发生率无效应证据，临床校正sHR为1.02，负荷校正sHR为1.10。对于进展前死亡，未校正sHR为1.79，年龄校正sHR为1.90，探索性全临床校正后减弱并跨过无效线。因此，LAR与仍存活且无进展患者的进展率相关，但在存在竞争死亡时与观察到进展的总体概率不相关。
3.5 炎症比较物与敏感性分析：在按IQR标准化的独立临床校正模型中，LAR仍与OS和复合PFS相关；NLR、PLR、LMR、SII、SIRI、AISI、CRP、铁蛋白、纤维蛋白原、PNI、CAR、FAR和AGR未保留FDR显著预后关联。包含116例、成人LAR winsorize、同月进展/死亡重分类等敏感性分析总体一致。LAR不随TP53变异数、共突变或治疗类别而系统变化。进一步校正TP53变异数、治疗强度、共突变数后，LAR与OS、复合PFS和进展病因特异性风险的关联基本不变，而Fine–Gray亚分布风险仍接近无效。排除allo-HSCT、排除仅支持治疗、限制确定TP53变异数、将VAF>50%的单变异患者重编码为可能双等位后，估计稳定。
3.6 标志物缺失与疾病亚组分析：CRP和铁蛋白按临床需要检测，缺失非随机。CRP检测者TP53 VAF更高、白蛋白更低；铁蛋白检测者TP53 VAF更低、白蛋白更高、LAR更低。测量状态临床校正后与结局无关。LAR与结局在AML和MDS中均存在：AML中每倍增LAR与更短OS相关，复合PFS估计不精确；MDS中OS和复合PFS估计更大。诊断分层Cox模型结果接近合并分析。探索性LAR-by-diagnosis交互不显著，但研究功效不足。竞争风险模式因诊断而异：MDS中LAR与记录进展在病因特异性和亚分布尺度均相关；AML中两估计均未达显著。合并Fine–Gray无效主要反映AML层，其中死亡与记录进展竞争更强。事后未校正多重性分析显示，log₂ LAR与胆碱酯酶负相关、与甘油三酯正相关，与总胆固醇或血红蛋白无关；这些并非验证性营养指标，样本量小，提示不能排除营养或肝合成贡献。

讨论总结与结论翻译：在该TP53突变AML或MDS成人回顾性队列中，治疗前LAR与疾病表型和结局均相关，但附加预测价值有限。较高LAR与白细胞、骨髓原始细胞百分比及较弱地与TP53 VAF相关，而与急性期标志物关联不一致。LAR每倍增与校正后更短OS和复合PFS相关，且无偏离log线性的证据；LAR也与记录进展或复发的病因特异性率相关，但在合并队列中校正进展前死亡后与进展累积发生率无关。加入LAR改善模型拟合，但乐观校正后C-index增量小。LAR因此是偏向疾病负荷的结局标志物，而非经验证的预测工具。既往研究多在更广泛血液肿瘤或实体瘤中检查LDH、白蛋白或LAR；本研究发现方向一致，但疾病定义、治疗暴露、标志物截断值和结局选择不同限制直接比较。组分模型提示LDH保留OS和复合PFS关联，而白蛋白不保留；进展关联限于病因特异性模型，判别增量小。与白细胞和骨髓原始细胞相关，加上组分模型，支持疾病负荷相关解释。白蛋白可能贡献炎症、肝合成、毛细血管渗漏、分解代谢应激或营养储备信息，但互校后关联弱且不精确。与SIRI、AISI、PLR、LMR的相关可能反映白血病性髓系扩增、淋巴细胞减少和血小板减少以及炎症。无FDR显著关联不支持将LAR描述为通用炎症指数，但也不排除炎症成分。队列无验证性营养评估，体重指数、体重轨迹、近期体重下降、膳食摄入、NRS-2002、PG-SGA、GLIM标准和肌肉量未记录，因此不能证明营养状态不贡献于LAR。AML和MDS分别分析未削弱主要结果；竞争风险模式因诊断不同。研究局限包括回顾性、单中心、样本量有限、无外部验证、选择偏倚和残余混杂；TP53状态仅按变异数分类，不等同共识多打击定义，17p拷贝数、del(17p)和拷贝中性杂合性缺失未评估；治疗信息和确切治疗日期不完整；事件时间以整数月记录；CRP和铁蛋白缺失具有信息性；细胞因子过少；亚组交互功效不足；bootstrap仅为内部验证。优势包括分子定义队列、连续LAR、样条评估函数形式、预设标志物家族FDR控制、区分白蛋白数学耦合标志物、组分模型、竞争风险双估计以及模型拟合和bootstrap校正判别。结论翻译：在TP53突变AML和MDS中，较高的治疗前LAR与不良结局相关，但除已确立的临床变量外，其附加判别能力很小。与白细胞和原始细胞负荷的相关性更符合疾病负荷加权的信号，而非营养信号；但无可用的验证性营养评估，不能排除营养贡献。在没有直接营养验证的情况下，LAR不应被用作独立的营养评估或治疗选择工具。