《Frontiers in Endocrinology》：Dose–response association and predictive value of plasma aldosterone concentration for cardiometabolic multimorbidity in patients with hypertension: a retrospective cohort study
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背景：研究人员旨在探讨高血压患者中心血管代谢多病共存（CMM）与血浆醛固酮浓度（PAC）之间的关系，刻画潜在剂量–反应模式，并评估将PAC纳入常规风险模型是否改善风险重分类和临床效用。方法：在2010年1月至2026年1月间，7677例基线无CMM的住院高血压
背景：研究人员旨在探讨高血压患者中心血管代谢多病共存（CMM）与血浆醛固酮浓度（PAC）之间的关系，刻画潜在剂量–反应模式，并评估将PAC纳入常规风险模型是否改善风险重分类和临床效用。方法：在2010年1月至2026年1月间，7677例基线无CMM的住院高血压患者被纳入这项回顾性队列分析。平均随访期为3.52年。研究人员采用多变量Cox比例风险回归和限制性立方样条（RCS）分析检验PAC与新发CMM风险之间的关联。使用时间依赖受试者工作特征（ROC）分析结合逆概率删失加权（IPCW）、基于生存的净重分类改善（NRI）、整合判别改善（IDI）、校准评估和决策曲线分析（DCA）评估PAC对3年风险预测的增量预测价值。基于亚组分析中观察到的潜在交互作用，研究人员使用按血清钾水平分层的RCS分析和双变量惩罚样条模型刻画血清钾与PAC对CMM风险的联合非线性关联。此外，应用Boruta算法进行特征选择和变量重要性评估。结果：随访期间记录到1949例新发CMM。根据Kaplan–Meier分析，基线PAC最高四分位（Q4）患者的CMM累积可能性显著高于其他四分位（log-rank P < 0.05）。在多变量Cox回归分析中，PAC每增加1-ng/dL与新发CMM风险增加2%相关（风险比（HR），1.02；95%置信区间（CI），1.02–1.03）。与最低四分位（Q1）相比，校正后HR在Q2为1.19（95% CI，1.04–1.36），Q3为1.32（95% CI，1.16–1.52），Q4为1.65（95% CI，1.45–1.87），四分位间趋势显著（趋势P<0.001）。RCS分析显示PAC与CMM风险之间存在显著非线性关联（非线性P<0.001），估计拐点约为15.34 ng/dL，高于此值风险曲线呈上升趋势。亚组分析表明PAC–CMM关联可能因血清钾状态而异（交互作用P<0.05）。将PAC加入基线预测模型后，时间依赖曲线下面积（AUC）从0.678增至0.735（P<0.001），净重分类改善为0.372，整合判别改善为0.038（P<0.05）。DCA提示纳入PAC可能在临床相关阈值概率范围内提供额外估计净获益。Boruta特征选择算法将PAC识别为重要预测因子，总体发现在亚组和敏感性分析中保持一致。结论：CMM发生可能性与PAC呈非线性正相关，且该相关性因血清钾水平而异。将PAC纳入常规风险模型与预测性能改善和更大净临床获益相关，提示PAC可能为高血压患者心血管代谢风险分层提供额外预后信息。
论文解读
研究背景：心血管代谢多病共存（cardiometabolic multimorbidity，CMM）指同一个体至少共存两种主要心血管代谢疾病，如冠心病、卒中和2型糖尿病。其死亡和残疾负担重，且全因死亡风险高于单一心血管代谢疾病。高血压高度流行，是心血管代谢疾病的重要可改变因素，长期影响心血管和肾脏系统，可能形成CMM共存的病理生理环境。尽管降压治疗进步，高血压患者仍有显著残余心血管风险，提示血压以外因素参与CMM进展。血浆醛固酮浓度（plasma aldosterone concentration，PAC）是肾素–血管紧张素–醛固酮系统（renin–angiotensin–aldosterone system，RAAS）的主要终末效应物，除调节钠潴留和钾排泄外，还通过盐皮质激素受体（mineralocorticoid receptor，MR）依赖和非依赖途径参与内皮功能障碍、氧化应激、炎症和心肌纤维化。原发性醛固酮增多症（primary aldosteronism，PA）患者心血管事件增加，但PAC过量不限于PA；非PA人群中较高PAC也与不良心血管结局连续相关。然而，PAC与CMM证据有限，既往多关注PA或单个结局，连续关联、非线性模式及增量预测价值尚未系统刻画。因此研究人员开展回顾性队列研究。
研究开展与结论：研究纳入新疆维吾尔自治区人民医院2010年1月至2026年1月住院高血压患者，最终7677例基线无CMM者，平均随访3.52年。结果显示，较高PAC与新发CMM风险增加独立相关，呈显著非线性，估计拐点约15.34 ng/dL；血清钾状态可能修饰该关联，但连续交互未达显著，需谨慎。将PAC加入常规模型改善3年风险预测、重分类和净获益。该研究为高血压患者心血管代谢风险分层提供额外流行病学证据，并提示RAAS相关预防治疗策略值得进一步研究。
关键技术方法：该研究为单中心回顾性队列，样本来自新疆维吾尔自治区人民医院2010年1月至2026年1月住院高血压患者，排除年龄<18岁、基线已有糖尿病/心脏病/卒中、PAC或CMM数据缺失、随访<6个月、严重肝肾功能异常、甲亢、PA、近6个月急性心血管事件或既往使用MR拮抗剂者，最终7677例。主要方法包括多变量Cox比例风险回归、限制性立方样条（restricted cubic spline，RCS）、按血清钾分层RCS和双变量惩罚样条、Boruta算法特征选择；预测评估采用时间依赖受试者工作特征曲线（ROC）结合逆概率删失加权（inverse probability of censoring weighting，IPCW）、基于生存的净重分类改善（net reclassification improvement，NRI）、整合判别改善（integrated discrimination improvement，IDI）、校准评估和决策曲线分析（decision curve analysis，DCA），并用1000次bootstrap内部验证。
研究结果：
3.1 研究人群基线特征：共7677例，平均年龄52.31±11.59岁，男性57.60%。平均PAC 17.38±8.33 ng/dL。与最低四分位Q1相比，较高PAC四分位Q2–Q4者更年轻、女性更多、体重指数（body mass index，BMI）和舒张压（diastolic blood pressure，DBP）更高，当前吸烟和饮酒比例更低；收缩压（systolic blood pressure，SBP）无显著差异。实验室方面，Q2–Q4糖化血红蛋白（glycated hemoglobin，HbA1c）较低，血尿素氮、血肌酐、甲状旁腺激素较高，血钠较低；血浆肾素活性（plasma renin activity，PRA）和醛固酮–肾素比值（aldosterone-to-renin ratio，ARR）随PAC四分位递增。
3.2 PAC与新发CMM关联：中位随访3.52年，1949例新发CMM。Kaplan–Meier显示Q4累积CMM概率最高（log-rank P<0.05）。多变量Cox回归中，PAC每增加1-ng/dL，新发CMM的HR为1.02（95% CI 1.02–1.03）；每增加1个标准差（standard deviation，SD）的HR为1.22（95% CI 1.18–1.26）。与Q1比，Q2、Q3、Q4校正HR分别为1.19、1.32、1.65，趋势P<0.001。RCS显示非线性（非线性P<0.001），拐点约15.34 ng/dL，超过后风险上升。
3.3 亚组分析：按性别、年龄、BMI、PRA、ARR、吸烟、饮酒、血清钾和高脂血症分层，较高PAC与新发CMM关联大体相似；降压药治疗亚组估计也相近。
3.4 PAC与血清钾对CMM风险的联合非线性交互：血清钾≥3.5 mmol/L者，PAC每增加1-SD的HR为1.23（95% CI 1.18–1.27）；<3.5 mmol/L者为1.09（95% CI 1.01–1.18），交互P=0.035。分层RCS显示两组风险均随PAC升高，钾≥3.5 mmol/L者HR上升更陡。但将钾作为连续变量评估非线性交互时P=0.244，因此该异质性可能部分依赖3.5 mmol/L阈值，应视为初步并谨慎解释。
3.5 PAC的增量预测价值：以3年预测时间范围，加入PAC后时间依赖AUC从0.678（95% CI 0.664–0.693）升至0.735（95% CI 0.722–0.749，P<0.001）；bootstrap校正后AUC为0.730。敏感度从0.438升至0.600，特异度0.774。连续NRI为0.372，IDI为0.038，提示PAC提供常规危险因素之外的预后信息。
3.6 决策曲线分析：3年风险DCA显示，在约0–0.60阈值概率范围内，含PAC模型较基线模型有更高标准化净获益；阈值升高后两者净获益均下降，但PAC整合模型在多数阈值范围保持较高估计净获益。
3.7 校准性能：校准图显示两模型预测与观察3年CMM风险一致，PAC整合模型一致性更接近。
3.8 特征重要性分析：Boruta随机森林特征重要性分析显示，PAC比多数候选变量更重要，支持其与CMM发生的相关性。
3.9 敏感性分析：排除随访<1年、排除早期CMM事件、去除PAC上下1%极端值、排除利尿剂使用者后结果一致；E值分析提示未测量混杂需较强关联才能完全解释；死亡例数有限，竞争风险影响被认为较小，未额外进行Fine–Gray模型。
讨论与结论：讨论指出，PAC传统上调节血容量、电解质和血压，但实验和临床证据显示其过度MR激活可促进氧化应激、炎症、内皮功能障碍及心、血管纤维化。Carrera-Chimal等提示MR拮抗剂在多种疾病模型中有心脏保护作用。Huang等报告PA全球患病率约9.4%，PA患者冠心病、卒中、心衰和房颤风险高于原发性高血压，OR分别1.88、2.50、2.06、3.17。Qian等显示药物治疗PA患者卒中风险仍高于原发性高血压（OR 1.88；95% CI 1.68–2.11），肾上腺切除降低卒中风险（OR 0.57；95% CI 0.35–0.93）。PAC轻中度升高但不符PA诊断者亦与靶器官损害和心血管风险相关。本研究首次从CMM角度显示连续PAC升高与多种共存心血管代谢疾病风险剂量反应增加。血清钾可能修饰PAC–CMM关联，但分类与连续交互结果不一致，机制未明。优点包括大样本真实世界高血压队列、较长随访、RCS/阈值/双变量样条及增量预测评估。局限包括单中心回顾性、选择偏倚和残余混杂、PAC仅基线单次测量、观察性设计不能推断因果、CMM组成疾病通路可能不同、降压药可能影响RAAS及PAC/PRA/血钾、未全面筛查PA、拐点和血钾修饰需前瞻性队列和机制研究验证。
研究结论翻译：总之，在高血压个体中，较高PAC与新发CMM发生率增加相关，且随PAC水平呈非线性模式。该关联强度因血清钾状态而异。将PAC加入常规预测模型可产生增量区分度和更大净临床获益。因此，PAC可能为高血压人群心血管代谢风险分层提供额外信息。然而，其临床适用性及这些关联背后的生物学通路需在前瞻性研究中确认。
