《Frontiers in Endocrinology》：Testosterone treatment prevents most gonadectomy-induced metabolic and skeletal deficiencies in female mice
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卵巢激素耗竭，无论源于去卵巢手术（ovariectomy）、原发性卵巢功能不全、绝经还是性腺毒性治疗，均与代谢和骨骼功能障碍相关；而高雄激素状态如多内分泌代谢性卵巢综合征（polyendocrine metabolic ovarian syndrome，PMO
卵巢激素耗竭，无论源于去卵巢手术（ovariectomy）、原发性卵巢功能不全、绝经还是性腺毒性治疗，均与代谢和骨骼功能障碍相关；而高雄激素状态如多内分泌代谢性卵巢综合征（polyendocrine metabolic ovarian syndrome，PMOS）也与心血管代谢风险增加相关。然而，关于睾酮是否会加重、减轻或改变卵巢激素缺失的后果，目前仍知之甚少。本研究采用成年雌性小鼠模型，检验睾酮治疗是否能够改善去卵巢（ovariectomy，OVX）诱导的代谢和骨骼损伤。8周龄CD-1小鼠接受假手术或去卵巢手术，并皮下植入含10 mg睾酮或空对照胶囊，形成四个实验组：Blank+Intact（n=7）、Blank+OVX（n=7）、Testosterone+Intact（n=7）和Testosterone+OVX（n=8）。各治疗组合产生各组特有的激素环境。治疗6周后，睾酮缓解了去卵巢诱导的高血糖和葡萄糖耐量受损，但未能预防血脂异常或脂肪细胞肥大（双向方差分析（two-way ANOVA）及Tukey事后检验，p<0.05）。睾酮治疗还提高了循环甘油三酯、心脏重量、股骨骨小梁密度和桡骨强度，且与卵巢状态无关。这些发现表明，睾酮可部分（而非全部）补偿卵巢激素缺失的代谢和骨骼后果，揭示雄激素和雌激素在代谢稳态中的不同作用。这可能为卵巢功能不全、绝经、高雄激素疾病及基于睾酮的治疗方案的临床管理提供参考。
卵巢激素耗竭，无论是由于去卵巢手术（ovariectomy，OVX）、原发性卵巢功能不全、绝经还是性腺毒性治疗，均与代谢和骨骼功能障碍密切相关；而高雄激素状态（如多内分泌代谢性卵巢综合征，PMOS）则与心血管代谢风险增加有关。然而，睾酮究竟是加重、减轻还是改变卵巢激素缺失的后果，此前尚不清楚。为此，研究人员利用成年雌性CD-1小鼠模型，系统比较了外源性睾酮治疗在有无内源性卵巢两种情况下的代谢和骨骼表型。研究将8周龄雌性CD-1小鼠（购自Envigo）分为四组：Blank+Intact（n=7）、Blank+OVX（n=7）、Testosterone+Intact（n=7）和Testosterone+OVX（n=8），分别接受假手术或去卵巢手术，并皮下植入含10 mg睾酮的硅胶胶囊或空对照胶囊。治疗6周后，研究人员检测了生殖激素、血糖稳态、血脂、脂肪组织、心脏和骨骼等多维度指标。结果表明，睾酮治疗能够预防去卵巢诱导的高血糖和葡萄糖耐量受损，但未能纠正血脂异常和脂肪细胞肥大；同时，睾酮治疗可提高循环甘油三酯、心脏重量、股骨骨小梁密度和桡骨力学强度，且这些效应不依赖卵巢状态。该研究揭示了雄激素和雌激素在代谢调节中扮演的不同角色，提示睾酮可部分补偿卵巢激素缺失的生理后果，为卵巢功能不全、绝经、高雄激素疾病以及睾酮相关治疗的临床管理提供了参考。
主要关键的技术方法包括：小鼠经去卵巢/假手术并皮下植入含睾酮或空的硅胶胶囊；通过葡萄糖耐量试验（GTT）评估糖代谢；采用酶联免疫吸附测定（ELISA）和放射免疫分析（RIA）检测血清睾酮、促黄体生成素（LH）、促卵泡激素（FSH）及空腹胰岛素，并用生化分析仪测定空腹血糖、甘油三酯、总胆固醇和高密度脂蛋白（HDL）；利用苏木精-伊红（H&E）染色、天狼星红（PSR）染色、油红O染色和麦胚凝集素（WGA）染色进行脂肪、心脏和肝脏组织学分析；通过纳米计算机断层扫描（nanoCT）分析股骨皮质骨与骨小梁微结构；采用三点弯曲试验测试桡骨生物力学性能；数据以双因素方差分析（two-way ANOVA）及Tukey事后检验进行统计。
研究结果：
1. 睾酮治疗对卵巢完整和去卵巢小鼠生殖结局的影响
通过检测血清激素水平和子宫形态发现，睾酮治疗使卵巢完整和去卵巢小鼠的循环睾酮均升高至雄性水平；去卵巢组FSH升高，但仅Blank+OVX组LH升高。Blank+OVX小鼠出现预期的子宫萎缩，而Testosterone+OVX小鼠的子宫面积和重量与对照组无差异；Testosterone+Intact小鼠子宫重量和面积均增加。所有去卵巢或睾酮处理的小鼠在术后3天内停止发情周期。
2. 睾酮治疗在不影响体重的情况下预防去卵巢诱导的葡萄糖不耐受
6周内各组体重变化无显著差异。Blank+OVX小鼠表现出血糖升高和葡萄糖耐量受损，但循环胰岛素无相应变化；Testosterone+OVX小鼠未出现这些异常。两个睾酮处理组的循环甘油三酯水平呈升高趋势，其中Testosterone+OVX组达到显著水平；两个去卵巢组的总胆固醇和HDL胆固醇均高于卵巢完整组。这表明睾酮可补偿去卵巢诱导的糖代谢缺陷，但不能纠正血脂异常。
3. 睾酮治疗改善卵巢完整小鼠的脂肪再分布
睾酮显著降低了卵巢完整小鼠腹股沟和性腺周围脂肪垫重量及脂肪细胞中位面积，但在去卵巢小鼠中未观察到该效应。去卵巢本身使腹股沟脂肪细胞增大程度大于性腺周围脂肪。各处理组的脂肪组织胶原纤维多仍与细胞膜相关，未出现广泛纤维化。
4. 睾酮治疗以不依赖卵巢状态的方式增加心脏大小
与未处理对照相比，无论卵巢是否存在，睾酮处理均显著增加了小鼠心脏重量；心脏纵切面面积和左心室心肌细胞横截面积也呈现一致增大趋势，但统计效能因样本量减少而受限。睾酮和去卵巢均不影响心脏纤维化。
5. 睾酮治疗足以预防去卵巢诱导的骨丢失
纳米CT扫描显示，睾酮和去卵巢对股骨皮质骨影响甚微；但在骨小梁区域，两个睾酮处理组的骨小梁数量更多、间距更小、骨体积分数等密度指标更高，骨小梁厚度未见增加。三点弯曲实验显示，两个睾酮处理组桡骨的最大负荷和弯曲刚度均有一致升高趋势。说明睾酮可在缺乏内源性卵巢的情况下增加骨小梁密度和骨骼力学强度。
总结与讨论：讨论指出，睾酮对雌性代谢健康的影响并非通过单一机制实现。对于葡萄糖代谢和骨骼健康，睾酮似乎补偿了内源性卵巢因子的缺失；而对于胆固醇水平和脂肪细胞大小，睾酮在无卵巢时无法恢复至正常。空腹胰岛素、代谢组织纤维化和肝脂蓄积等指标在本研究6周内未受睾酮或卵巢状态影响，可能归因于小鼠品系（CD-1）和标准饮食的差异。睾酮引起的心脏重量增加和甘油三酯升高在两个处理组中一致出现，而Blank+OVX小鼠无此表型，提示这些变化更可能是雄激素信号直接介导而非雌激素缺乏所致。有趣的是，Testosterone+Intact小鼠脂肪垫重量和脂肪细胞减小，但Testosterone+OVX小鼠未出现，提示该脂肪减少可能依赖芳香化为雌二醇的过程。此外，睾酮处理虽使小鼠停止发情周期，但子宫表现出去卵巢小鼠所没有的增重效应，说明睾酮并未完全抑制雌激素活性，外周组织芳香化可能产生具有生物学意义的雌二醇。
研究结论：总而言之，研究结果提示卵巢因子、睾酮直接作用和睾酮间接作用在调节雌性代谢和骨骼健康中具有不同机制。临床上，这些区别对高睾酮相关疾病（如PMOS、先天性肾上腺增生症、环境暴露或产雄激素肿瘤）患者具有重要意义。该研究有助于判断雌二醇耗竭后哪些代谢风险可能增加，哪些可被高睾酮补偿。对于接受睾酮性别肯定激素治疗（T-GAHT）并考虑行性别肯定性卵巢切除术的跨性别男性患者，该结果提示T-GAHT足以在卵巢切除后维持正常的葡萄糖代谢和骨密度，但保留性腺可能对血脂和脂肪组织调节具有保护作用。
