《Frontiers in Aging Neuroscience》：Interaction of sex and insulin resistance with cognitive impairment in community-dwelling middle-aged and older adults
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专业术语翻译摘要：
背景：认知障碍是一项重大的全球健康挑战。然而，性别与年龄是否交互影响胰岛素抵抗与认知障碍之间的关联尚不明确。本横断面研究旨在评估社区成人中胰岛素抵抗与认知障碍的关联，并识别性别和年龄特异性的交互作用。方法：该研究纳入了来自韩国基因组与流行
专业术语翻译摘要：
背景：认知障碍是一项重大的全球健康挑战。然而，性别与年龄是否交互影响胰岛素抵抗与认知障碍之间的关联尚不明确。本横断面研究旨在评估社区成人中胰岛素抵抗与认知障碍的关联，并识别性别和年龄特异性的交互作用。方法：该研究纳入了来自韩国基因组与流行病学研究的安山-安城队列（2017–2018年）的3,898名参与者（年龄54–86岁）。胰岛素抵抗通过稳态模型评估胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）进行评定，并按中位数（1.97）将参与者分为两组。认知障碍定义为韩国版简易精神状态检查（K-MMSE）评分≤23分。采用多变量逻辑回归分析检验性别和年龄（≥65岁 vs. <65岁）对胰岛素抵抗–认知障碍关联的交互作用及分层效应。结果：在3,898名参与者（平均年龄66.6岁；55.5%为女性）中，635名（16.3%）存在认知障碍。观察到性别与HOMA-IR之间存在显著交互作用（p = 0.04），而年龄的交互作用不显著（p = 0.17）。在分层分析中，较高的HOMA-IR仅在年龄≥65岁的女性中与认知障碍显著相关（OR 1.37；95% CI 1.02–1.84；p = 0.04）。结论：较高的胰岛素抵抗是认知障碍的重要可调控因素，尤其是在年龄≥65岁的女性中。这些探索性发现提示代谢-认知关联中可能存在性别相关差异，强调从中年起始进行性别特异性代谢管理以维护晚年认知健康的重要性。
论文解读文章：
**研究背景与问题**
认知障碍已成为全球重大公共卫生挑战，人口老龄化进一步加剧了这一负担。阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）作为最常见的痴呆类型，因缺乏有效治疗手段而带来沉重社会经济负担。认知改变可在临床诊断轻度认知障碍（mild cognitive impairment, MCI）前长达20年出现，因此在临床前阶段识别可调控风险因素对早期检测和预防干预至关重要。胰岛素不仅调节外周组织葡萄糖代谢，还在大脑中发挥关键作用，影响神经元代谢、维持葡萄糖稳态并支持认知功能。脑胰岛素抵抗（insulin resistance, IR）已被发现与肥胖、2型糖尿病、衰老及AD密切相关，甚至在没有系统性糖尿病的情况下，脑IR也是衰老大脑的显著特征，可能直接促进认知障碍进展。性别特异性因素可能进一步调节这一代谢-认知关联：雌激素影响海马学习和记忆，绝经后雌激素减少与AD风险增加相关。然而，IR是否导致认知障碍中的性别差异仍不清楚。既往研究虽报道了IR与认知衰退的关联，但HOMA-IR作为反映早期代谢功能障碍的近端、机制性预测指标，与连续血糖监测来源的指标在概念上不同。因此，本研究旨在横断面调查社区居住的54–86岁韩国成人中IR与认知障碍的关联，并探索性别和年龄与胰岛素抵抗的潜在交互作用，为老年人群认知障碍的靶向预防策略提供依据。
**研究设计与方法**
研究人员利用韩国基因组与流行病学研究（Korean Genome and Epidemiology Study, KoGES）中安山-安城队列第9轮（2017–2018年）调查数据，最终纳入3,898名具有完整认知和临床评估的参与者（年龄54–86岁）。认知功能采用韩国版简易精神状态检查（K-MMSE）评定，评分≤23定义为认知障碍组（n=635，16.3%），≥24为正常认知组。胰岛素抵抗通过稳态模型评估胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）计算，按中位数1.97分为高、低两组。研究采用多变量逻辑回归分析，并进行三阶段变量筛选：单变量筛查（p<0.20候选）、模型构建（同时进入法）、诊断阶段（方差膨胀因子评估多重共线性）。交互作用分析检验了性别×HOMA-IR和年龄×HOMA-IR的交互项，随后进行性别和年龄分层分析，并采用Hosmer–Lemeshow检验与受试者工作特征曲线下面积（AUC）评估模型校准和区分度。认知子域分析采用Bonferroni校正控制多重比较。
**主要研究结果**
参与者平均年龄66.6岁，55.5%为女性，认知障碍患病率为16.3%。女性及≥65岁成人认知障碍患病率显著更高。在粗模型中，高HOMA-IR与认知障碍显著相关（OR 1.36；95% CI 1.14–1.61），但调整性别和年龄后不再显著（OR 1.19；95% CI 0.99–1.43）。交互作用分析显示性别与HOMA-IR存在显著交互（p=0.04），年龄交互不显著（p=0.17）。性别分层分析中，高HOMA-IR在女性中与认知障碍显著相关（OR 1.33；95% CI 1.01–1.75），男性中无显著关联（OR 1.05；95% CI 0.71–1.55）。年龄-性别联合亚组分析显示，仅在≥65岁女性中，高HOMA-IR与认知障碍显著相关（OR 1.37；95% CI 1.02–1.84；p=0.04）。该高风险亚组中，低教育程度（OR 9.59）、缺乏运动（OR 1.75）和较高抑郁症状（OR 1.08）也是显著预测因素。HOMA-IR作为连续变量的敏感性分析结果与主分析一致（总人群OR 1.06；≥65岁女性OR 1.09）。认知子域分析发现，高HOMA-IR女性在时间定向、注意与计算、口头和书面语言能力、视空间功能方面显著较差（Bonferroni校正后仍显著）；而男性高HOMA-IR组虽总MMSE分数较高，但无子域在多重比较校正后保持显著。模型验证显示≥65岁女性模型校准良好（Hosmer–Lemeshow p=0.07）且区分度可接受（AUC=0.73）。
**讨论与结论**
研究人员讨论指出，本研究发现IR与认知障碍的关联存在显著性别交互，而非年龄交互，且该关联集中于≥65岁女性。这一发现与既往在中年人群中的研究共同提示中年是预防不可逆认知障碍的关键期。女性特异性脆弱性可能源于绝经后雌激素神经保护作用丧失，雌激素受体β缺失可导致海马功能障碍，而脑葡萄糖低代谢与IR协同加速脆弱区域突触退化。高HOMA-IR女性在语言和视空间功能上的显著缺陷，可由大脑高阶功能网络对葡萄糖供应中断的固有脆弱性解释，且该关联独立于淀粉样蛋白和tau病变。男性中观察到的认知优势可能反映肌肉质量作为认知储备的残余混杂效应。研究还强调低教育程度、体力活动不足和抑郁症状共同刻画了老年女性IR相关认知障碍的特征轮廓。局限性包括横断面设计不能推断因果、MMSE存在天花板效应、未校正多重比较使结果应视为探索性，以及缺乏绝经状态、APOE基因型、糖尿病病程和降糖药物信息可能引入残余混杂。男性中关联减弱可能反映选择性生存偏倚。研究结论认为，性别可能与胰岛素抵抗在认知障碍关联中产生交互作用，IR是≥65岁女性认知障碍的关键可调控因素。中年是性别特异性代谢管理的关键窗口，临床医生应重视中年IR监测，并对老年女性实施针对IR、缺乏运动和抑郁的多模式干预以维护认知韧性。未来纵向研究应阐明代谢与性别特异性激素变化的交互，以制定个性化、分生命阶段的干预策略。
