《Frontiers in Oncology》：Comparative efficacy of fruquintinib, regorafenib or TAS-102 in patients with KRAS-mutant metastatic colorectal cancer: a systematic review and network meta-analysis
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目的：本研究旨在整合近期评估瑞戈非尼、呋喹替尼与TAS-102在转移性结直肠癌患者中疗效的随机对照试验证据。通过采用网络荟萃分析，研究人员比较了整体人群及携带KRAS突变患者的长期生存结局（总生存期与无进展生存期），以指导治疗决策并为分子定义亚组中的治疗方案选
目的：本研究旨在整合近期评估瑞戈非尼、呋喹替尼与TAS-102在转移性结直肠癌患者中疗效的随机对照试验证据。通过采用网络荟萃分析，研究人员比较了整体人群及携带KRAS突变患者的长期生存结局（总生存期与无进展生存期），以指导治疗决策并为分子定义亚组中的治疗方案选择提供依据。
方法：研究人员系统检索了PubMed、Embase及Cochrane图书馆截至2025年11月6日的数据库，纳入报告转移性结直肠癌患者总生存期和/或无进展生存期的随机对照试验。采用Cochrane RoB-2工具评估偏倚风险，以I2评估异质性。研究拟合了基于无信息正态先验与随机效应一致性模型的贝叶斯网络荟萃分析，并以Gelman-Rubin诊断法评估收敛性。安全性比较未进行正式荟萃分析。
结果：共纳入10项随机对照试验（n = 3959），各活性治疗药物间无随机头对头比较。与安慰剂相比，所有活性治疗均显著改善总生存期：呋喹替尼的风险比为0.66（95%可信区间0.53-0.84），瑞戈非尼为0.69（0.51-0.88），TAS-102为0.69（0.55-0.85），TAS-102联合贝伐珠单抗为0.41（0.28-0.59）。联合治疗方案排名居首；三种单药之间的间接差异未达到持续统计学显著性。在KRAS突变肿瘤患者中，呋喹替尼与TAS-102相较于安慰剂显示出数值上更优的总生存期估计值，其风险比分别为0.71（95%可信区间0.51-1.01）与0.74（0.50-0.99），而瑞戈非尼则未显示此优势[风险比0.81（0.52-1.19）]。这些相对于安慰剂的统计学差异并不能证明其对瑞戈非尼的优越性，且排序概率仅为探索性结果。
结论：呋喹替尼与TAS-102联合贝伐珠单抗是转移性结直肠癌有效的后线治疗选择。对于KRAS突变型结直肠癌患者，呋喹替尼可能是一个合理的选择，但现有间接证据并未确立其相较于TAS-102或瑞戈非尼的优越性。这些发现提供了现有安慰剂对照随机对照试验证据在试验层面、按KRAS分层的综合结果，应被视为产生假说，而非KRAS状态预测效应或药物间基于排序的优越性的证据。
系统评价注册号：https://www.crd.york.ac.uk/prospero/display_record.php?ID=CRD420251275994，标识符CRD420251275994。
1 引言
结直肠癌是全球第三大常见恶性肿瘤及癌症相关死亡的第二大原因。IV期患者预后差，5年生存率仅14%。RAS基因家族突变在驱动结直肠癌进展中起关键作用，约三分之一的结直肠癌病例携带KRAS突变。这些突变会降低多种靶向治疗的疗效，尽管已有针对KRAS G12C突变体的药物如索托拉西布和阿达格拉西布，但携带其他KRAS变异的肿瘤仍缺乏相应的靶向疗法，标准治疗仍依赖广谱激酶抑制剂和细胞毒性化疗。2024年NCCN指南推荐对所有转移性结直肠癌患者进行RAS和BRAF检测，对于除KRAS G12C外的RAS或BRAF突变病例，呋喹替尼被列为优选方案。瑞戈非尼、呋喹替尼和TAS-102是后线最常用的三种口服药物，各自具有不同的作用机制：瑞戈非尼是一种多靶点激酶抑制剂；呋喹替尼是高选择性VEGFR抑制剂；TAS-102是曲氟尿苷和替吡嘧啶的复方制剂。目前大多数疗效评估未进行分子分层，可能导致特定亚组的真实治疗效果被掩盖。现有的网络荟萃分析也未专门解决KRAS分层问题。因此，有必要开展一项专门针对KRAS突变亚组、比较这三种药物的网络荟萃分析。
2 材料与方法
研究遵循PRISMA 2020声明和PRISMA-NMA扩展指南进行，并在PROSPERO前瞻性注册。检索了PubMed、Embase和Cochrane图书馆截至2025年11月6日的文献，最终纳入10项高质量随机对照试验。纳入标准包括：随机对照试验、既往二线治疗失败后接受三线治疗的成年转移性结直肠癌患者、评估口服瑞戈非尼、呋喹替尼或TAS-102（单药或联合贝伐珠单抗）与安慰剂或最佳支持治疗的比较、报告总生存期和/或无进展生存期的风险比及其95%置信区间、并提供KRAS亚组生存数据。偏倚风险评估采用Cochrane RoB-2工具。统计分析采用贝叶斯网络荟萃分析，使用随机效应一致性模型。由于形成的网络呈星形，无法进行正式的不一致性检验，转而通过评估传递性来支持一致性假设。异质性通过I2评估。贝叶斯估计使用了四条并行马尔可夫链和无信息正态先验，通过Gelman-Rubin统计量和迹图判断收敛性。进行了留一法敏感性分析和模型敏感性检查。
3 结果
3.1 质量评价：纳入的10项随机对照试验共涉及3959名患者，总体质量较高，少数试验因失访或结局数据报告不完整而存在中等偏倚风险。基线特征在各研究中均衡，支持传递性。由于KRAS患病率在亚洲研究与其他试验中存在差异，进行了预先计划的亚组分析。
3.2 网络荟萃分析结果：构建的贝叶斯网络模型参数密度图显示良好收敛和稳定迭代，表明模型拟合充分、估计可靠。
3.3 总生存期与无进展生存期分析：与安慰剂相比，所有活性治疗均延长了总生存期：呋喹替尼风险比0.66（95%可信区间0.53-0.84），瑞戈非尼0.69（0.51-0.88），TAS-102 0.69（0.55-0.85），TAS-102联合贝伐珠单抗0.41（0.28-0.59）。联合治疗排名第一，三种单药的间接差异无统计学意义。在无进展生存期方面，所有实验组均优于安慰剂，联合治疗获益最大。间接比较中，呋喹替尼的无进展生存期优于TAS-102（风险比0.65；95%可信区间0.45-0.96），在单药治疗中排名最高，但这一间接估计需谨慎解读。
3.4 三种药物在KRAS突变中的疗效分析：KRAS突变状态被认为是导致瑞戈非尼和TAS-102节点高异质性的最可能来源。研究分别对KRAS突变型和野生型患者进行了分析。
3.4.1 野生型亚组：排除KRAS突变病例后，异质性显著降低。在野生型患者中，瑞戈非尼、呋喹替尼和TAS-102相较于安慰剂均延长了总生存期，但三者之间的头对头比较无显著差异，排序曲线几乎并列。
3.4.2 KRAS突变亚组：呋喹替尼和TAS-102相较于安慰剂降低了死亡风险，而瑞戈非尼未显示出此优势。然而，这些统计学差异不能证明呋喹替尼或TAS-102优于瑞戈非尼；活性治疗间的比较未达统计学显著性。排序图将呋喹替尼置于首位，其次是TAS-102，最后是瑞戈非尼，但该排序为探索性结果。该亚组分析提供了现有安慰剂对照随机对照试验证据在试验层面、按KRAS分层的综合结果，应视为产生假说。
4 讨论
网络荟萃分析证实呋喹替尼、瑞戈非尼和TAS-102均能延长总生存期，且长期获益大致相当。TAS-102联合贝伐珠单抗优于任一单药。呋喹替尼表现出最显著的无进展生存期优势，可能与“拖尾效应”有关。在KRAS突变患者中，探索性排序将呋喹替尼列于首位，但这并不确立临床优越性。瑞戈非尼在RAS突变肿瘤中获益有限，已有研究报道了可能的耐药机制。此外，来自观察性研究和免疫联合治疗的探索性数据提示，呋喹替尼为基础的联合方案可能具有更强的抗肿瘤活性，但需前瞻性随机试验证实。研究未对RAS亚组进行无进展生存期的网络荟萃分析，原因包括样本量不足、研究者评估的偏倚风险及机制差异导致的生物学异质性。TAS-102联合贝伐珠单抗在KRAS亚组的数据仅有一项研究报告，未能形成稳定的网络节点。
5 局限性与未来方向
本研究因缺乏原始数据而无法进行交互作用检验；无头对头随机试验且星形网络排除了正式不一致性检验；不同亚组间的药物排序差异应仅视为产生假说。结局指标仅限于总生存期，次要终点如客观缓解率和疾病控制率等未具体报告，亦未描述个体KRAS变异体，且未对安全性进行正式荟萃分析。研究数量较少可能影响某些比较的统计效力。总之，KRAS突变检测为接受二线或三线治疗患者的药物选择和精准医疗提供指导。对于KRAS野生型患者，可采用标准三线方案或TAS-102联合贝伐珠单抗；对于KRAS突变患者，呋喹替尼可能是合理的后线选择，但现有间接证据未确立其优越性。最佳治疗方案应综合疗效、患者特征、毒性和生活质量等多方面因素决定。
