《Frontiers in Oncology》：Postoperative ctDNA could potentially spare patients from unnecessary adjuvant therapy in HPV-negative head and neck squamous cell carcinoma: a meta-analysis
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背景： 循环肿瘤DNA（ctDNA）在人类乳头瘤病毒（HPV）阴性头颈鳞状细胞癌（HNSCC）中用于微小残留病灶（MRD）检测的预后价值尚未得到充分阐明。本项荟萃分析旨在评估术后ctDNA与该患者群体无复发生存期（RFS）之间的关联。
方法： 通过对截至202
背景： 循环肿瘤DNA（ctDNA）在人类乳头瘤病毒（HPV）阴性头颈鳞状细胞癌（HNSCC）中用于微小残留病灶（MRD）检测的预后价值尚未得到充分阐明。本项荟萃分析旨在评估术后ctDNA与该患者群体无复发生存期（RFS）之间的关联。
方法： 通过对截至2026年5月主要数据库的系统检索，纳入评估HPV阴性HNSCC中术后ctDNA与RFS相关性的研究。采用随机效应模型计算合并风险比（HRs）。
结果： 共纳入八项研究（n=325）。可检测到的术后ctDNA与RFS缩短相关（HR = 10.07，95% CI：5.64–17.99），并与总生存期（OS）缩短相关（HR = 8.98，95% CI：2.93–27.58）。然而，敏感性分析显著削弱了合并RFS估计值（HR范围：2.22–2.43），提示主要效应量可能存在稳定性不足。
结论： 尽管初步证据提示术后ctDNA与HPV阴性HNSCC复发风险之间存在关联，但上述发现需谨慎解读。当前文献受限于样本量小、检测方法异质性、混合队列纳入以及潜在混杂偏倚。因此，术后ctDNA在该临床情境中仍属研究性生物标志物。临床实施需通过采用标准化方法、在严格定义的HPV阴性人群中开展大规模、前瞻性、多机构研究进行进一步验证。
论文主体内容总结
研究设计与注册
本系统综述与荟萃分析遵循PRISMA 2020指南，研究方案已在PROSPERO前瞻性注册（CRD420261390645）。主要研究目的是评估术后ctDNA检测对接受根治性治疗的HPV阴性HNSCC患者RFS的预后意义。
检索策略
对PubMed/MEDLINE、Embase、Cochrane CENTRAL和Web of Science进行了从建库至2026年5月8日的全面文献检索。检索策略结合了医学主题词和自由文本关键词，涵盖“头颈鳞状细胞癌”、“循环肿瘤DNA”、“ctDNA”、“游离DNA”、“液体活检”、“微小残留病灶”等术语。同时手工检索了纳入文献的参考文献列表及ASCO和ESMO会议摘要。
纳入标准
纳入标准依据PICOS原则设定：研究对象为接受根治性治疗的HPV阴性HNSCC成年患者（≥18岁），或主要为HPV阴性人群的混合队列研究；干预措施为术后血浆或血清ctDNA检测；对照为术后ctDNA不可检测；主要结局为无复发生存期，次要结局为总生存期；研究设计包括前瞻性或回顾性队列、病例对照或随机对照试验。排除标准包括HPV阳性疾病、鼻咽癌、非鳞状组织学类型、病例报告、综述、非英文发表物及缺乏生存数据的研究。
研究筛选与数据提取
两名独立评审员对标题和摘要进行筛选，随后依据纳入标准对全文进行评估，分歧通过共识或第三方仲裁解决。数据提取内容包括研究特征、患者人口学信息、治疗细节、ctDNA检测方法及临床结局。当研究报告未直接提供HR时，采用Tierney等方法从Kaplan-Meier曲线估算。
质量评估与偏倚风险
采用预后研究质量评估工具（QUIPS）对纳入研究进行质量评价。结果显示大多数研究在多数领域为低偏倚风险，但约三分之一的研究存在实质性混杂偏倚，提示可能存在残余混杂，需谨慎解读效应估计值。
统计分析
采用Review Manager 5.4进行荟萃分析，主要效应量为比较术后ctDNA可检测与不可检测患者RFS的风险比（HR）。采用逆方差法结合随机效应模型（DerSimonian-Laird）计算合并HR及95% CI。异质性通过Cochran's Q检验和I2统计量评估，I2>75%提示高度异质性。预设亚组分析考察ctDNA检测方法、采血时机和肿瘤分期。敏感性分析采用逐一剔除单个研究的方法。若纳入研究≥10项，则通过漏斗图和Egger's/Begg's检验评估发表偏倚。
文献综合
系统检索共获得4,694条记录，其中117篇进入全文评估。经严格应用预设纳入标准后，八项研究符合定性综合和荟萃分析聚合条件。从初步识别到最终纳入的筛选过程反映了预后生物标志物研究在结局报告和人群特异性方面的严格要求。
研究人群与方法学异质性
纳入队列共包含325名参与者，涵盖五项前瞻性和三项回顾性研究，HPV阴性疾病占比约55%。ctDNA检测架构存在显著异质性，涵盖基于NGS的平台、商业化的肿瘤知情检测方法及新兴的合并检测方法。手术干预与生物标志物评估之间的时间关系差异较大，从术后即刻到延迟采样不等。结局判定方案在主要终点定义上具有一致性，但各机构监测方法的差异可能影响复发检出灵敏度。
MRD导向研究及临床性能
八项研究中有五项采用MRD或残留病灶术语，或将术后ctDNA检测定位为MRD应用，包括Honoré、Sim、Karasik、Ruiz-Torres和Flach的研究。其余研究主要评估术后ctDNA在复发监测、ctDNA清除或PET辅助监测中的应用。MRD导向研究的临床性能令人鼓舞但存在异质性。Honoré等人在42例可评估患者中于根治性治疗后12周内检出4例ctDNA阳性，其中3例复发，中位提前时间为7.0个月。Sim等人报告术后即刻ctDNA检测对复发或死亡的阳性预测值为92.9%，阴性预测值为80%。Karasik等人报告ctDNA阳性患者的一年无复发生存率低于阴性患者（38.2% vs 87.4%）。Ruiz-Torres等人报告治疗完成后前六周的患者水平敏感性和特异性分别为78%和91%。在LIONESS队列中，Flach等人报告术后至少14天采集的血浆样本对复发检出的敏感性为91.3%，特异性为94.2%。
质量评价与偏倚考量
基于QUIPS的评估显示，大多数纳入研究在多数评估领域为低偏倚风险。然而，约三分之一的研究存在实质性混杂偏倚。研究参与、随访损耗、测量有效性和分析严谨性等领域的优势为汇总证据的内部有效性提供了部分保证，但异质性的混杂特征需要在后续荟萃分析中进行敏感性分析和亚组分层。
术后无复发生存期
全部八项研究报告了术后ctDNA状态与无复发生存期结局。荟萃分析聚合得出可检测术后ctDNA与无复发生存期之间关联的合并风险比为10.07（95% CI：5.64–17.99）。各单项研究估计值方向一致，范围从5.64到22.28，所有置信区间均排除无效值。统计异质性可忽略不计（I2 = 0%；Cochran's Q p = 0.95），表明尽管检测方法、采血时间和研究设计存在显著差异，效应方向和大小仍具有一致性。
按队列构成进行的亚组分析
按患者队列构成进行亚组分层显示，不同HPV状态代表性之间的效应估计值相当。三项研究纳入纯HPV阴性人群，合并风险比为10.33（95% CI：4.12–25.88）；五项研究纳入混合队列，合并风险比为9.91（95% CI：4.69–20.93）。两个亚组内的统计异质性均可忽略不计。亚组间差异检验无统计学意义（Chi2 = 0.00，df = 1，p = 0.94），表明无论队列构成如何，ctDNA与RFS的关联具有一致性。
术后总生存期：探索性分析
三项研究提供了总生存期数据，合并风险比为8.98（95% CI：2.93–27.58）。该估计值与RFS结果量级相当，提示ctDNA阳性可能通过复发以外的机制影响死亡率。各单项研究估计值方向一致，范围从6.39到18.92。统计异质性可忽略不计（I2 = 0%；Cochran's Q p = 0.72）。但置信区间明显更宽，反映纳入研究数量有限和统计精度降低。
敏感性分析与发表偏倚评估
逐一剔除单个研究的敏感性分析产生的合并风险比范围为2.22（95% CI：1.61–2.83）至2.43（95% CI：1.79–3.07），所有敏感性估计值均具有统计学显著性。值得注意的是，敏感性估计值范围（2.22–2.43）显著低于主要合并估计值（10.07），提示主要效应量可能反映所有八项研究的综合影响，而非由个别研究驱动。发表偏倚评估通过漏斗图目视检查和正式统计检验进行。Egger's回归检验的beta系数为2.70（SE = 2.531，z = 1.07，p = 0.286），Begg's秩相关检验的Kendall's评分为14.00（SE = 8.083，z = 1.61，p = 0.108）。两项检验均未达到统计学显著性，但有限的样本量限制了排除发表偏倚的能力。
