越南接受二甲双胍治疗的2型糖尿病（T2DM）患者血清维生素B12缺乏与边缘状态的患病率及相关临床因素：一项基于两家医院的横断面研究

《Frontiers in Clinical Diabetes and Healthcare》：Prevalence and associated factors of vitamin B12 deficiency among Vietnamese patients with type 2 diabetes receiving metformin therapy: a cross-sectional study

　　

背景/目的：本研究检查了越南接受二甲双胍治疗的2型糖尿病（T2DM）患者血清维生素B₁₂状态及相关临床因素。
方法：这项基于医院的横断面研究纳入400例符合条件、接受二甲双胍治疗至少6个月的患者，并在越南太平（Thai Binh）两家医院通过非概率便利抽样招募。研究定义结局为血清维生素B₁₂<300 pg/mL，包括绝对缺乏（<200 pg/mL）和边缘状态（200至<300 pg/mL）。采用单变量分析和所报告的探索性多变量logistic回归模型检查相关性。
结果：总体而言，103例参与者（25.75%）达到合并阈值：29例（7.25%）为绝对缺乏，74例（18.50%）为边缘状态。在所报告的校正模型中，二甲双胍使用>5年（校正比值比[AOR]=1.84；95%置信区间[CI]：1.07-3.18）和贫血（AOR=3.43；95%CI：1.62-7.23）与结局相关。大红细胞增多（macrocytosis）的估计极不精确。
结论：在此基于医院的样本中，低血清维生素B₁₂较常见。长期二甲双胍治疗期间应考虑定期评估，其中使用>5年可作为务实的提示，而非经验证的检测阈值。当怀疑缺乏时，不明原因贫血或神经病变症状需进行评估，无论治疗持续时间如何。校正后的发现仍属探索性，不能确定因果关系或模型稳健性。

研究背景与目的：二甲双胍（metformin）仍是2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus, T2DM）个体化治疗的重要药物。其与维生素B₁₂（vitamin B₁₂）状态降低的关联得到横断面调查之外证据支持。de Jager et al.在胰岛素治疗T2DM患者的随机安慰剂对照试验中观察到，长期二甲双胍治疗期间生化维生素B₁₂缺乏更常见；糖尿病预防计划结局研究（Diabetes Prevention Program Outcomes Study, DPPOS）也将更长累积二甲双胍暴露与低维生素B₁₂状态相关，但该人群最初为糖尿病预防而非已确诊T2DM治疗。钙依赖性维生素B₁₂-内因子复合物吸收受损是提出的机制之一；Bauman et al.在小样本生理研究中显示，钙补充后二甲双胍相关吸收不良可逆转。临床相关性超越贫血，因为维生素B₁₂缺乏症状可与糖尿病神经病变重叠；Ahmed et al.未发现生化缺乏与外周神经病变显著相关，而Didangelos et al.在随机试验中报告，选定接受二甲双胍治疗的神经病变患者补充维生素B₁₂后多项神经指标改善。患病率比较需注意血清阈值、补充剂和抽样。Kim et al.在韩国1,111例二甲双胍治疗患者中，以<300 pg/mL阈值报告维生素B₁₂缺乏为22.2%。Gao et al.在中国多中心研究中分别评估确定和临界类别，发现与较高每日二甲双胍剂量相关，但与所选持续时间类别无关。越南证据亦异质：Huynh et al.在156例患者中报告18.6%，校正分析中二甲双胍剂量保留关联；Phan et al.在越南南部三级医院145例患者中报告22.1%，校正后与治疗持续时间、剂量和糖化血红蛋白（glycated hemoglobin, HbA_1c）相关；Vu et al.在友谊医院研究老年患者，该场景中维生素B₁₂补充常见，限制与排除补充剂使用者的样本直接比较。因此，来自越南北部的进一步证据可扩展而非替代这些研究。美国糖尿病协会和英国药品与健康产品管理局建议长期二甲双胍治疗期间考虑定期评估维生素B₁₂，尤其具有危险因素或提示性血液学或神经学发现者。本研究旨在估计太平两家医院患者达到研究定义血清维生素B₁₂阈值<300 pg/mL的比例，分别描述绝对和边缘类别，并检查人口学、治疗相关、生活方式和血液学关联；意图是识别该场景中的临床相关因素，而非确立因果关系、证明性别特异机制或验证筛查算法。

关键技术与方法：横断面观察性研究，2024年1月至2025年9月在越南太平 Thai Binh Medical University Hospital 内科和 Thai Binh General Hospital 内分泌科开展。纳入400例按越南卫生部2020指南诊断T2DM、接受二甲双胍至少6个月并知情同意者；排除影响维生素B₁₂吸收疾病、相关药物使用>12个月、恶性贫血或恶性肿瘤、严格素食和当前维生素B₁₂补充者。采用非概率便利抽样。样本量按预期22.2%、95%置信区间和5%绝对精度计算最低266例，最终400例。数据来自结构化访谈、病历、体检和实验室。结局为血清维生素B₁₂<300 pg/mL，含绝对缺乏<200和边缘200至<300；贫血按WHO阈值，平均红细胞体积（mean corpuscular volume, MCV）>100 fL为大红细胞增多，HbA_1c<7.0%为控制。用EpiData和SPSS 27，行卡方/Fisher、单变量及原报告探索性多变量logistic回归。伦理获批准。

主要结果：
总体患病率：400例参与者中，103例（25.75%）达到研究定义<300 pg/mL阈值；其中74例（18.50%）为边缘状态，29例（7.25%）为绝对缺乏，297例（74.25%）不在合并类别内。
一般特征与维生素B₁₂缺乏状态：维生素B₁₂缺乏患病率按性别、糖尿病持续时间和酒精消费差异显著。男性为30.8%，女性为21.0%（p=0.025）；糖尿病持续时间<5年为16.5%，5–10年为25.3%，>10年为31.7%（p=0.038）；报告酒精消费者为37.3%，未报告者为22.7%（p=0.007）。年龄组、吸烟、体育锻炼和合并症状态与维生素B₁₂缺乏无显著关联（p>0.05）。
药物使用特征与维生素B₁₂缺乏状态：二甲双胍使用>5年者缺乏率为28.9%，≤5年者为18.3%（p=0.026）。每日二甲双胍剂量、联合治疗或伴随药物使用与维生素B₁₂缺乏率无统计学显著差异（p>0.05）。
单变量分析：基于计数的单变量分析中，男性（比值比[odds ratio, OR]=1.67；95%CI：1.06–2.63）、二甲双胍使用>5年（OR=1.81；95%CI：1.07–3.08）和酒精消费（OR=2.03；95%CI：1.21–3.40）与合并结局相关。原报告贫血估计为OR=2.5（95%CI：1.3–5.1）。大红细胞增多报告估计极不精确（OR=8.9；95%CI：1.0–86.3；p=0.055），未达到p<0.05阈值。
最初报告的探索性多变量模型：该五变量模型包括二甲双胍使用>5年、贫血、男性、酒精消费和大红细胞增多。二甲双胍使用>5年（校正比值比[adjusted odds ratio, AOR]=1.84；95%CI：1.07–3.18）和贫血（AOR=3.43；95%CI：1.62–7.23）与研究定义结局相关。男性、酒精消费和大红细胞增多的区间包括1；大红细胞增多区间尤其宽（0.79–79.37），其点估计不应解释为精确关联度量。该模型未纳入每日二甲双胍剂量和糖尿病持续时间，因此校正关联不能解释为独立于这些特征。表中保留原报告系数，并非新拟合或敏感性验证模型的结果。

讨论部分总结：在该医院样本中，103/400例（25.75%）达到研究定义血清维生素B₁₂<300 pg/mL阈值，多数为边缘类别（74/400，18.50%），29例（7.25%）<200 pg/mL。该合并比例不应解释为确认功能性缺乏或症状性疾病的患病率。原报告校正模型中，二甲双胍使用>5年和贫血与结局相关，但这些发现仍属探索性。男性与酒精消费在未校正比较中比例较高，但在报告模型中无统计学显著校正关联。该合并比例在数值上高于Huynh et al.报告的18.6%和Phan et al.报告的22.1%，与Kim et al.在韩国报告的22.2%大致可比；这些比较为描述性而非正式研究间检验。Gundu and Chintha报告26.36%缺乏和另外17.83%中度缺乏，其标题比例不应与本研究合并结局直接等同。资格标准、生化定义、补充剂和治疗暴露在归因于地理或临床实践差异前应被考虑。Vu et al.研究显示补充剂重要性：其老年二甲双胍治疗参与者中79.7%报告维生素B₁₂补充，而本研究排除当前补充剂使用者，故人群不可直接比较。本研究未测量膳食摄入，因此不能将观察比例归因于越南饮食模式、南北越南差异或酒精相关营养耗竭；同样，无甲基丙二酸或同型半胱氨酸时，边缘血清值不能假设在每个参与者中证明功能性缺乏。二甲双胍使用>5年的关联与de Jager et al.随机试验和DPPOS纵向分析中的长期暴露信号一致；钙依赖性吸收受损提供生物学合理性，但这些机制未在本研究中测量。按糖尿病持续时间观察到的差异也可能与治疗史重叠，而非代表糖尿病本身的独立因果效应。基线维生素B₁₂值不可用，且每例参与者均接受二甲双胍，因此既不能确定耗竭的时间序列，也不能确定特归因于二甲双胍的比例。研究人员未检测当前每日剂量组间显著差异，这与Kim et al.、Gao et al.、Huynh et al.和Phan et al.报告的剂量相关关联形成对比。Huynh et al.发现剂量而非治疗持续时间在其校正模型中保留关联。本研究结果未确立持续时间比剂量更具信息性：一个暴露显著而另一个不显著并非其效应差异的检验；此外，每日剂量未纳入报告校正模型。剂量组不均，400例中273例接受>1500 mg/day，当前处方可能不反映累积暴露或既往剂量变化。男性达到合并阈值比例高于女性（30.8%对21.0%），报告酒精消费者高于未报告者（37.3%对22.7%），但二者在原报告校正模型中未达统计学显著。这些结果未确立独立决定因素，但也不能证明无关联。校正后衰减不能确立中介、解释性别差异或证明另一协变量更直接因果影响。酒精相关贡献生物学上合理，但其他人群证据不应过度延伸。Gibson et al.发现对照酒精干预降低健康男性志愿者血清维生素B₁₂；相反，Fragasso et al.描述酒精依赖巨幼细胞贫血患者尽管血清浓度正常或临界，仍对维生素B₁₂治疗有反应。这些观察提示酒精暴露与测得维生素B₁₂状态关系比血清浓度一致降低更复杂；两项研究均未证明本研究中患者关联的机制，其酒精暴露未量化。本分析中酒精消费为自报是/否变量，不能区分偶尔摄入与持续大量消费，也不能描述量、持续时间和饮酒模式；报告数据也未确立酒精使用在男性中更频繁。因此不能确定酒精是否解释男性参与者未校正比例较高，或性别是否修饰酒精相关关联；未呈中介或性别-酒精交互结果。共同营养、临床或治疗相关特征及暴露误分类仍是可能解释，而非已证明机制。贫血在报告校正模型中与结局相关（AOR=3.43；95%CI：1.62–7.23），但它是并发临床相关因素而非已确立前因风险因素。横断面测量不能确定维生素B₁₂缺乏导致贫血，或其他情况影响二者。大红细胞增多在单变量（p=0.055）或报告多变量分析（p=0.078）中均无统计学显著；其校正置信区间（0.79–79.37）跨越约两个数量级，妨碍点估计可靠解释。为完整性报告系数并不确立稳健关联，也不证明其他协变量估计对其纳入不敏感。无贫血或大红细胞增多不应被用于排除临床重要维生素B₁₂缺乏。Lindenbaum et al.记录无这些血液学发现患者的神经精神表现；在糖尿病中，神经病变与生化缺乏在观察性研究中并不一致，且Didangelos et al.补充试验涉及选定症状人群。这些发现为适当评估提供临床理由，但未证明本研究队列中筛查或补充的神经学获益，该队列未评估此类结局。实践中，长期二甲双胍治疗期间应考虑定期评估维生素B₁₂，尤其存在其他危险因素时。本研究使用的>5年类别可作为优先评估的务实提示，而非经验证阈值或推迟更早检测的理由。不明原因贫血或新神经病变症状患者，在怀疑缺乏时应接受评估，无论治疗持续时间如何。本研究不能指定最佳检测间隔或证明常规补充获益。当二甲双胍仍被耐受且其他方面适当时，低维生素B₁₂结果本身不要求停用二甲双胍。优势与局限：研究包括越南北部两家医院400例参与者，并分别报告绝对和边缘类别；这些特征较报告单一合并百分比提供更广的血清维生素B₁₂状态描述。样本超过估计比例的最低样本量，但样本量计算未确立每个校正关联或交互的足够功效；增加样本量也不消除便利抽样固有选择偏倚。横断面设计排除时间或因果结论，医院便利抽样限制外推。所有参与者均接受二甲双胍，因此无法估计相对于不使用的超额风险。基线维生素B₁₂值、膳食摄入、甲基丙二酸和同型半胱氨酸不可用。合并血清阈值包括边缘值，不等同于确认功能性缺乏。二分类酒精测量限制剂量反应和性别特异解释；未呈中介和交互分析。报告校正模型遗漏糖尿病持续时间和每日二甲双胍剂量，留下治疗史潜在残余混杂。大红细胞增多估计存在大量不确定性。现有结果未确立模型稳定性，包括排除大红细胞增多后的稳定性；未声称此类敏感性结果。样本量计算针对比例估计，而非每个校正系数的精度。需要纵向研究，以详细暴露测量、功能生物标志物和记录的分析计划。

研究结论翻译：低血清维生素B₁₂，包括边缘值，在400例参与者中有103例（25.75%）。在最初报告的探索性校正模型中，二甲双胍使用>5年和贫血与合并结局相关。这些结果应解释为临床相关性，而非已确立的因果危险因素或经验证的预测规则。长期二甲双胍治疗期间应考虑定期评估维生素B₁₂。使用>5年可帮助优先审查维生素B₁₂状态，而提示性贫血或神经病变症状在怀疑缺乏时需要更早评估。该研究未验证五年筛查阈值，未确定最佳检测间隔，未显示持续时间比剂量是更好的预测因子，也未证明校正估计在替代模型设定下的稳健性。