残余胆固醇（RC）与成人2型糖尿病（T2DM）肾脏结局的关联：系统评价与Meta分析

《Frontiers in Endocrinology》：Association of remnant cholesterol with kidney outcomes in adults with type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis

　　

引言：残余胆固醇（remnant cholesterol, RC）反映富含甘油三酯脂蛋白残粒携带的胆固醇，可能捕获传统脂质指标未完全体现的脂质相关肾脏风险。研究人员评估了RC与成人2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus, T2DM）肾脏结局之间的关联。方法：遵循PRISMA 2020，检索PubMed/MEDLINE、Scopus、Cochrane Library、Google Scholar、Wiley Online Library和ScienceDirect，纳入评估循环RC与成人T2DM肾脏结局的纵向和横断面观察性研究。混合人群研究仅在可提取T2DM特异性数据时符合条件。校正效应估计按研究设计和肾脏结局分别采用限制最大似然（restricted maximum likelihood, REML）随机效应模型及Hartung–Knapp校正进行合并。结果：17篇文章提供来自2,817,820名T2DM参与者的18个独立估计。探索性全研究模型显示较高RC与不良肾脏结局相关（关联比1.50，95%置信区间（confidence interval, CI）1.32–1.72，P < 0.001；I² = 87.6%）。纵向模型包括来自11篇文章的12个独立估计，显示相似关联（风险比（hazard ratio, HR）1.27，95% CI 1.17–1.37，P < 0.001；I² = 42.9%）。结局特异性分析显示与发生糖尿病肾脏病（diabetic kidney disease, DKD）相关（HR 1.27，95% CI 1.15–1.41，P = 0.0029）。肾衰竭/终末期肾病（end-stage kidney disease, ESKD）估计为正但无统计学意义（HR 1.56，95% CI 0.82–2.97，P = 0.115）。与DKD进展的关联也未达统计学意义（HR 1.17，95% CI 1.00–1.37，P = 0.052），而一项研究报告与发生白蛋白尿相关（HR 1.23，95% CI 1.06–1.43，P = 0.007）。六项横断面研究显示较高RC与成人T2DM中现患或早期DKD相关（比值比（odds ratio, OR）2.03，95% CI 1.71–2.42，P < 0.001；I² = 2.5%）。在限制于校正血压、血糖和肥胖的估计后，纵向关联仍存在（HR 1.28，95% CI 1.21–1.37，P < 0.001）。一个包括连续估计的较小亚组显示，RC每增加0.1 mmol/L与发生DKD无关（HR 1.02，95% CI 0.98–1.07，P = 0.197）。结论：较高RC与成人T2DM发生和现患DKD以及总体不良纵向肾脏结局相关。RC可作为补充性肾脏风险标志物，但观察性证据不能确立因果关系或临床阈值。系统评价注册：https://www.crd.york.ac.uk/prospero/display_record.php?ID=CRD420261475085，标识符 CRD420261475085。

1 引言
糖尿病肾脏病（diabetic kidney disease, DKD）是糖尿病（diabetes mellitus, DM）尤其2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus, T2DM）患者发病和死亡的重要原因，在长期或血糖控制不佳者中尤为常见。全球糖尿病患病率持续上升，DKD影响约20%–40%糖尿病患者。由于近年患病率未显著下降，需要额外标志物改善T2DM肾脏风险评估。残余胆固醇（remnant cholesterol, RC）指富含甘油三酯脂蛋白（triglyceride-rich lipoprotein, TRL）残粒携带的胆固醇。T2DM常表现为肝脏极低密度脂蛋白（very-low-density lipoprotein, VLDL）生成增加和TRL清除延迟，因此RC可能反映传统血脂指标未充分涵盖的胆固醇负荷。较高RC与T2DM和心血管事件发生相关，但RC与成人T2DM肾脏结局的证据有限。既往系统评价合并横断面和纵向研究，未区分发生、现患和进展性肾脏结局。因此，本研究开展更新的系统评价和Meta分析，分别分析纵向和横断面研究，并按结局评估发生DKD、肾功能下降或进展、肾衰竭/终末期肾病（end-stage kidney disease, ESKD）、发生白蛋白尿和现患DKD。

2 材料与方法
2.1 检索策略
遵循PRISMA 2020，方案注册于PROSPERO（CRD420261475085）。检索PubMed/MEDLINE、Scopus、Cochrane Library、Google Scholar、Wiley Online Library和ScienceDirect，自数据库建库至2026年9月16日。Google Scholar作为补充学术搜索引擎，Wiley和ScienceDirect作为出版商平台检索。检索无日期、语言或研究设计限制。检索词包括remnant cholesterol、RLP-C、T2DM、kidney、renal、nephropathy、albuminuria、proteinuria、ACR、eGFR、creatinine、ESKD、ESRD等。

2.2 研究选择
2.2.1 纳入标准
按PICOS框架。人群为年龄≥18岁T2DM成人；混合人群需能单独提取T2DM数据。暴露为循环RC，直接测量或由标准血脂参数计算，包括基线或随访中时间更新测量，以分类水平、预设绝对单位增量或每1个标准差增量表示。对照在分类分析中为各研究定义的低RC类别；连续分析估计每预设单位或每1个标准差RC增加的关联。结局至少包括发生或现患白蛋白尿、eGFR下降、DKD发生或进展、研究定义的肾脏进展或复合结局、肾衰竭、启动肾脏替代治疗或ESKD。研究设计为纵向队列、病例对照或横断面研究。按研究设计和肾脏结局分别合成。

2.2.2 排除标准
仅纳入1型糖尿病或其他非T2DM人群且无法单独提取T2DM数据；未评估RC暴露或未报告合格肾脏结局；未报告合格校正效应估计或无法推导；综述、社论、病例报告、数据不足会议摘要、体外和动物研究；重叠队列和同一肾脏结局时保留信息最充分报告。

2.2.3 筛选过程
两名综述作者独立筛选标题和摘要并评估全文。标题摘要筛选不确定者进行全文评估，必要时由第三名作者裁决。分歧通过讨论和共识解决。全文排除原因按人群、暴露、结局和研究设计预设类别记录。

2.3 数据提取和结局协调
两名综述作者独立审查全文并提取数据，分歧通过讨论和共识解决。提取研究设计、样本量、随访时间、体重、BMI、血压、HbA_1c、空腹血糖、RC水平、基线肾脏状态和肾脏结局。数据逐项核对，缺失记为“NA”。纵向队列按发生DKD、DKD进展、肾衰竭/ESKD和发生白蛋白尿分别分析校正HR。纵向估计按基线肾脏状态分层：无基线DKD、已确立DKD或混合状态。已确立DKD组内分别分析DKD进展和肾衰竭/ESKD。同一研究互斥基线层在纳入前用逆方差加权合并。这些亚组分析因估计数少被视为探索性。仅一项研究报告的结局描述性总结。横断面研究合并现患或早期DKD的校正OR。因RC和肾脏状态同时评估，这些关联不解释为疾病发生或进展。基线eGFR和ACR与临床肾脏结局分开分析。未合并eGFR斜率及eGFR或ACR纵向变化，因为缺乏可比变化估计及其方差。

2.4 研究质量评估
两名综述作者独立使用纽卡斯尔–渥太华量表（Newcastle–Ottawa Scale, NOS）评估质量，分歧通过讨论和共识解决。纵向研究使用标准队列表，横断面研究使用预设改编的病例对照表。最高9星，7–9、4–6、0–3星分别为高、中、低质量。

2.5 证据确定性
每个预设肾脏结局的证据确定性使用GRADE框架评估，分为高、中、低或极低。观察性证据初始评为低，并按标准GRADE标准调整。合并不同结局或RC暴露尺度的探索性模型不进行分级。

2.6 统计分析
使用R（version 4.6.1）metafor包（version 5.0-1）。先纳入所有合格研究的探索性模型，然后分别分析纵向队列和横断面研究，纵向估计按预设肾脏结局分组。校正HR、RR和OR及95% CI在对数尺度分析后回转换；未报告标准误时由CI计算。比值测量中大于1表示较高RC与不良肾脏结局正相关。所有合并分析使用限制最大似然估计和Hartung–Knapp校正的随机效应模型。基线肾脏标志物单独分析。事后对发生DKD进行连续和剂量–反应分析。原始每1 mmol/L RC增加的校正HR重新标化为每0.1 mmol/L增量，并用REML随机效应模型合并。分类数据分配代表性RC剂量；不可用时用类别中点，开放类别由相邻区间宽度估计。使用三节点限制性立方样条模型和以研究为聚类的稳健方差估计，以0.40 mmol/L为参考，估计0.60、0.80和1.00 mmol/L RC浓度处HR。Cochran’s Q检验异质性，I²量化相对大小，计算95%预测区间。双侧P<0.05为统计学显著。

2.6.1 敏感性分析
分别对纵向队列和横断面模型进行留一法敏感性分析。依次省略每个独立估计并用相同REML随机效应方法和Hartung–Knapp校正重新拟合，检查合并估计、95% CI和I²变化。若关联方向、大小和统计解释实质不变，则结果稳健。

3 结果
3.1 研究选择与特征
最终纳入17篇文章，包括11项纵向队列和6项横断面研究。Chen等报告两个独立队列，UK Biobank和中国糖尿病注册，因此产生18个独立估计。17篇文章共报告2,817,820名参与者，来自中国、日本、韩国、英国和美国。人群包括基线无肾脏病者、一般T2DM人群和已确立DKD队列。RC通常计算为总胆固醇减高密度脂蛋白胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇；两项研究使用基于Martin–Hopkins的计算。多数研究评估基线RC，使用三分位、四分位、研究定义阈值、预设单位增量或1个标准差增量；一项研究使用随访重复测量评估累积RC。纵向结局包括发生DKD、发生白蛋白尿、肾功能或eGFR下降、DKD进展、肾衰竭和ESKD。横断面研究主要评估现患或早期DKD。若干研究还报告基线eGFR、ACR或24小时尿蛋白。BMI在14篇文章中报告，其中10篇使用均数和标准差，4篇使用中位数和四分位距。血压在11篇文章中报告，其中10篇使用均数和标准差。HbA_1c在12篇文章中报告，其中7篇使用均数和标准差。空腹血糖在14篇文章中报告，7篇使用每种统计格式。8篇文章报告糖尿病病程数值，1篇仅纳入新诊断T2DM。

3.1.1 研究质量与证据确定性
13篇文章评为高质量，4篇为中等质量，无低质量。所有11篇纵向文章获得7–9个NOS星。6篇横断面文章使用改编病例对照NOS评估，2篇高质量，4篇中等质量。GRADE确定性对发生DKD为低，对肾功能下降或进展、肾衰竭/ESKD、发生白蛋白尿和现患DKD为极低。全研究和纵向概述模型未赋予单一GRADE评级，因其合并不同肾脏结局和/或RC暴露对比。

3.2 RC与T2DM中的肾脏结局
3.2.1 总体模型
探索性总体模型纳入17篇文章的18个独立估计。较高RC与不良肾脏结局相关（关联比1.50，95% CI 1.32–1.72，P<0.001；I²=87.6%，Q=67.63，异质性P<0.001）。95%预测区间跨越无效值（0.95–2.37）。因该模型合并HR和OR、纵向和横断面设计、不同肾脏结局和不同RC对比，解释为探索性总体关联，而非共同因果或临床效应。

3.2.2 纵向队列模型
纵向模型纳入11篇文章的12个独立队列估计。较高RC与不良肾脏结局相关（HR 1.27，95% CI 1.17–1.37，P<0.001；I²=42.9%；Q=24.50，异质性P=0.011）。留一法分析中，合并HR范围为1.24–1.29，所有95% CI均高于1，所有P<0.001；I²范围为17.1%–52.1%。因此结果未受任何单一估计实质影响。

3.2.3 结局特异性纵向分析
4篇文章的5个独立队列评估发生DKD。较高RC与发生DKD风险增加相关（HR 1.27，95% CI 1.15–1.41，P=0.0029；I²=7.4%；Q=5.07，异质性P=0.281）。限制于NOS 8–9星研究的4个估计结果相似（HR 1.25，95% CI 1.17–1.34，P=0.0019；I²=0%；Q=1.78，异质性P=0.619）。三项研究评估DKD进展，较高RC与DKD进展呈正相关但无统计学意义（HR 1.17，95% CI 1.00–1.37，P=0.052；I²=0.1%；Q=2.16，异质性P=0.340）。四项研究报告肾衰竭/ESKD，合并估计为正但未达统计学意义（HR 1.56，95% CI 0.82–2.97，P=0.115；I²=69.5%；Q=7.16，异质性P=0.067）。一项研究报告较高RC与发生白蛋白尿相关（HR 1.23，95% CI 1.06–1.43，P=0.0067），因此未合并。按基线肾脏状态分层：无基线DKD队列中，较高RC与发生DKD或随后肾脏恶化相关（HR 1.31，95% CI 1.15–1.50，P=0.003；I²=26.1%）。已确立DKD队列中，较高RC与DKD进展正相关（HR 1.17，95% CI 1.04–1.33，P=0.039；I²=0%），肾衰竭/ESKD合并估计为正但未达统计学意义（HR 2.52，95% CI 0.67–9.52，P=0.072；I²=0%）。混合基线肾脏状态队列中，较高RC与不良肾脏结局正相关（HR 1.22，95% CI 1.03–1.45，P=0.033；I²=76.8%）。

3.2.4 连续关联
来自2篇文章3个队列的直接连续估计显示，RC每增加0.1 mmol/L，发生DKD的合并HR为1.02（95% CI 0.98–1.07，P=0.197；I²=81.4%；Q=9.85，异质性P=0.007），关联无统计学意义。探索性剂量–反应分析以0.40 mmol/L为参考，RC浓度为0.60、0.80和1.00 mmol/L时预测HR分别为1.10（95% CI 1.02–1.19）、1.19（95% CI 1.08–1.30）和1.26（95% CI 1.14–1.39）。总体剂量–反应关联有统计学意义（P=0.0128），非线性检验无统计学意义（P=0.340）。因此未识别明显非线性模式或共同RC阈值。

3.2.5 横断面模型
纳入6项横断面研究。较高RC与现患或早期DKD相关（OR 2.03，95% CI 1.71–2.42，P<0.001；I²=2.5%；Q=4.10，异质性P=0.536）。该发现代表患病率关联，不能确立时间顺序。留一法分析中，合并OR范围为1.88–2.10，所有95% CI均高于1，所有P<0.001；I²范围为0%–10.9%。结果未受任何单一研究实质影响。

3.2.6 心脏代谢校正敏感性分析
三域限制纳入11篇文章的12个估计，这些估计校正了血压、血糖和肥胖。较高RC仍与混合肾脏结局相关（关联比1.46，95% CI 1.25–1.69，P<0.001；I²=87.9%）。纵向亚组纳入9篇文章的10个估计（HR 1.28，95% CI 1.21–1.37，P<0.001；I²=17.5%），而两研究横断面亚组无统计学意义（OR 2.13，95% CI 0.44–10.42，P=0.104；I²=38.0%）。加入糖尿病病程作为第四个必需校正域后，剩5篇文章。较高RC在总体限制模型中与混合肾脏结局相关（关联比1.55，95% CI 1.09–2.22，P=0.027；I²=90.5%）。纵向亚组包括3项研究（HR 1.24，95% CI 1.12–1.37，P=0.011；I²≈0%），两研究横断面估计仍无统计学意义（OR 2.13，95% CI 0.44–10.42，P=0.104；I²=38.0%）。这些分析比较不同限制研究集，不代表研究内逐步协变量校正。

3.2.7 按RC分类的基线eGFR和ACR
4项研究提供基线eGFR数据。最高与最低RC组之间无显著差异（MD 0.78 mL/min/1.73 m²，95% CI ?2.28至3.84，P=0.477；I²=99.7%）。2项研究提供基线ACR数据，最高与最低RC组之间中位数比值估计无统计学意义（1.15，95% CI 0.21–6.22，P=0.492；I²=94.2%）。这些探索性分析比较基线肾脏标志物，不应解释为纵向变化。

4 讨论
DKD发病机制多因素，除高血糖损伤外，肾脏暴露于慢性脂毒性应激。过量脂肪酸可通过氧化应激、脂质过氧化和炎症激活破坏细胞完整性，导致肾小管上皮细胞损伤。RC代表TRL残粒的胆固醇含量，捕获传统血脂参数未充分反映的代谢风险。在T2DM患者中，循环游离脂肪酸增加、肝脏VLDL生成增强和脂蛋白脂酶介导清除受损共同促进RC积累。较高RC可能因此与胰岛素抵抗、高血糖、肥胖、高血压和其他参与肾微血管损伤的代谢异常共存。本研究纳入17篇文章、18个独立估计和2,817,820名参与者。探索性全研究模型显示较高RC与不良肾脏结局总体相关。纵向分析将较高RC与发生DKD联系起来，DKD进展和肾衰竭/ESKD合并估计为正但无统计学意义。横断面模型进一步显示较高RC与现患或早期DKD相关。在校正血压、血糖、肥胖和糖尿病病程的限制分析中，总体和纵向关联仍明显。这些发现支持RC作为成人T2DM肾脏风险分层补充标志物的潜在价值。与甘油三酯相比，RC更直接代表富含甘油三酯、含载脂蛋白B残粒携带的胆固醇负荷。证据提示RC可能参与血管损伤和炎症。流行病学研究将较高RC与缺血性心脏病和低度炎症相关。体外实验显示残粒脂蛋白通过氧化还原敏感途径增加人血管内皮细胞炎症趋化因子表达，提示可能参与内皮激活、白细胞黏附和促血栓反应。在糖尿病微血管并发症中，较高RC也与糖尿病视网膜病变及更严重疾病相关，提示这些并发症在T2DM中可能共享共同病理生理通路。DKD通过多种相互作用机制发展，包括糖脂毒性诱导的氧化损伤、晚期糖基化终产物积累、肾素–血管紧张素系统失调、炎症和纤维化，共同损伤肾小球内皮细胞、足细胞、系膜细胞和肾小管上皮细胞。实验研究表明异常脂质积累破坏线粒体和内质网功能，增加氧化应激，损害自噬，促进足细胞和近端小管细胞凋亡。T2DM和DKD患者肾脏组织分析显示明显脂质沉积，伴随脂肪酸氧化和胆固醇外流途径下调、脂质摄取受体上调以及炎症和纤维化基因表达增加。此外，T2DM中胰岛素抵抗促进VLDL过度产生并延迟残粒清除，延长含RC颗粒在循环中的停留时间，可能增加肾小球内皮暴露、氧化应激和炎症激活。载脂蛋白E相关残粒代谢与DKD的关联，以及肾功能下降伴随残粒积累的观察，进一步提示RC与肾损伤之间可能存在双向关系。因此RC可能有助于识别传统血脂指标未充分捕获的残余脂质负荷，为其与DKD发生和进展的关联提供生物学合理机制。本研究结果为上述实验证据提供部分临床支持：较高RC与发生DKD相关，而DKD进展和肾衰竭/ESKD估计为正但未达统计学意义。一项研究还报告较高RC增加发生白蛋白尿风险。这提示RC可能通过加重胰岛素抵抗、炎症和氧化应激，并损伤肾小球内皮和足细胞屏障，促进DKD发生和进展。直接连续分析纳入2篇文章3个队列，未发现RC每增加0.1 mmol/L的统计学显著关联（HR 1.02，95% CI 0.98–1.07；P=0.197；I²=81.4%）。最高与最低分析纳入4篇文章5个队列，显示显著关联（HR 1.27，95% CI 1.15–1.41；P=0.0029；I²=7.4%）。由相同5个队列分类数据重建的探索性样条分析也显示总体关联显著（P=0.0128），但非线性检验不显著（P=0.340）。这些分析评估不同暴露对比和统计假设。连续模型仅基于3个来源人群和RC分布不同的队列估计每0.1 mmol/L平均对数线性关联，使合并估计和I²对队列间差异敏感。最高与最低模型包括另外两个队列，比较更宽的研究特异性RC对比，研究间估计更一致，可能部分解释其显著结果和较低异质性。显著总体样条检验支持在重建RC范围内存在关联，但未量化单一每单位效应。非线性检验不显著未提供关联偏离线性或存在共同阈值的证据。总之，这些发现提示在观察到的RC范围内总体相关，但未定义一致每单位效应、非线性模式或共同临床阈值。横断面分析中较高RC也与现患或早期DKD相关。基线状态分析在无基线DKD、已确立DKD和混合基线状态队列中产生正估计，尽管已确立DKD患者肾衰竭/ESKD估计未达统计学意义。现有临床证据与研究结果大致一致。RC可由常规血脂测量低成本计算，支持其作为LDL-C目标达成后TRL相关残余风险的补充临床测量。在T2DM患者中，评估RC与TG、TC、LDL-C、eGFR和ACR可能更全面评估代谢异常和残余肾脏风险。当前降脂治疗对RC影响通常小于对LDL-C影响。对评估他汀、依折麦布和PCSK9抑制剂试验的Meta回归显示，LDL-C每降低1 mmol/L伴随RC平均降低约0.19 mmol/L，而LDL-C降低20%对应RC平均降低约11%。这些发现提示传统降脂治疗可能未完全解决RC升高。然而干预研究证据仍不确定。FIELD、ACCORD和PROMINENT试验报告改变TRL代谢对肾脏和心血管结局影响不一致。相比之下，靶向载脂蛋白C-III或ANGPTL3的新兴疗法将RC降低约38%–70%，为直接改变残粒脂蛋白代谢提供新方法。未来临床试验应预设eGFR下降和ACR进展为肾脏结局，并确定降低RC是否为T2DM患者提供额外肾脏获益。降脂和肾脏保护治疗可能影响RC和DKD，但纳入研究对药物使用校正不一致。本Meta分析合并已发表校正估计，但缺乏个体参与者数据以及药物类别、剂量、治疗持续时间和治疗变化报告不一致，妨碍统一额外校正药物使用。因此药物相关残余混杂仍可能存在。探索性全研究模型高异质性（I²=87.6%）可能部分反映研究设计、效应测量、肾脏结局、RC暴露对比和协变量校正差异。为检查这些差异，分别分析纵向和横断面研究，并进一步按肾脏结局分组纵向估计。异质性在纵向模型降至42.9%，横断面模型降至2.5%。结局特异性纵向分析I²为发生DKD 7.4%、肾功能下降或进展0.1%、肾衰竭/ESKD 69.5%。纳入Shang等后肾衰竭/ESKD分析异质性较高，可能反映基线肾脏严重程度、结局定义和RC暴露对比差异。留一法分析显示纵向关联稳定，尽管省略个体估计后异质性仍存在（I²=17.1%–52.1%）。将纵向分析限制于校正血压、血糖和肥胖的估计使I²降至17.5%，提示协变量校正差异也可能贡献。因此全研究估计应解释为探索性总结，更重视设计和结局特异性结果。本研究有若干局限。尽管多数研究使用多变量校正，所有纳入证据均为观察性；因此不能排除残余混杂、反向因果和选择性报告，横断面研究不能确立时间性。若干结局证据基础有限，DKD进展仅3项研究，肾衰竭/ESKD 4项，发生白蛋白尿1项，基线ACR 2项，降低这些估计精度。基线状态亚组也包含少数估计，并包括不同RC暴露对比和效应测量。多数参与者来自东亚，来自英国和美国的研究相对较少，普遍性可能受限。最后，降脂治疗、SGLT₂抑制剂、GLP-1受体激动剂和肾素–血管紧张素系统阻断剂报告不完整可能引入额外混杂。总体而言，现有证据支持RC与T2DM患者DKD发生和进展的观察性关联，但其因果相关性和临床效用需前瞻性研究确认。

5 结论
研究人员发现，较高RC与成人T2DM发生DKD和总体不良纵向肾脏结局相关，而与DKD进展和肾衰竭/ESKD的关联未达统计学意义。这些发现提示RC可能作为成人T2DM不良肾脏结局的补充标志物。然而未识别共同RC阈值，且现有证据为观察性；因此这些发现需标准化前瞻性研究确认。